肿瘤微环境(TMEs)需要先天性免疫细胞和适应性免疫细胞的协同作用，从而影响肿瘤的进展和免疫治疗。Caspase激活的促肾上腺皮质激素促进肿瘤死亡，并促进抗肿瘤免疫。目前尚不清楚免疫细胞焦亡如何影响肿瘤微环境。

近日，由南京医科大学杨硕、胡志斌、杨曦教授团队进行的研究“Gasdermin D restricts anti-tumor immunity during PD-L1 checkpoint blockade”发表在期刊《Cell Reports》上，报道了GSDMD介导的固有免疫细胞焦亡对肿瘤免疫的影响及其作用机制，为GSDMD/PD-L1检查点阻断联合治疗提供了新线索。

研究背景

肿瘤免疫微环境的复杂、动态组成需要先天免疫细胞和适应性免疫细胞的共同作用，从而影响肿瘤的发生、进展和对免疫疗法的反应。其中，维持 TMEs中活化的细胞毒性 CD8 + T 细胞 (CTL) 对于抑制和清除肿瘤细胞至关重要。然而，持续暴露于肿瘤抗原和炎症信号的失调会导致 CD8 + T 细胞的终末分化，并导致一种称为“衰竭”的功能失调状态。

耗尽的 CD8 + T 细胞主要表达抑制性受体，例如程序性细胞死亡 1 (PD-1) 或 T 细胞免疫球蛋白和含粘蛋白分子 3 (TIM-3)，并显示出与肿瘤进展和清除受损相关的独特 T 细胞状态。因此，阐明限制 CD8 + T 细胞抗肿瘤免疫的关键限制途径和潜在机制对于提高抗肿瘤反应性至关重要。

研究结果

Gasdermin D (GSDMD) 在抗原呈递细胞 (APC) 中高度表达，并与免疫检查点特征相关。通过有条件地删除 GSDMD，研究证明 了TME APC 中的 GSDMD 在 PD-L1 抑制过程中限制了抗肿瘤免疫。APC 中 GSDMD 的缺失增强了干扰素刺激基因 (ISG)，从而促进了 CD8 +以 cGAS 依赖性方式激活 T 细胞。此外，对 GSDMD 介导的细胞焦亡和 PD-L1 的药理学抑制可提高抗肿瘤免疫力，突出了将 GSDMD/PD-L1 抑制联合免疫治疗作为一种治疗策略的潜力。

PD-L1 检查点阻断是许多癌症的一线治疗方法，正在进行大量的临床试验。尽管有这种非凡的疗法，但仍有大量患者对抗PD-LI治疗无效。因而联合疗法现在变得越来越普遍，以克服宿主限制因素。事实上，阐明响应检查点阻断而限制抗肿瘤免疫的关键限制途径对于提高反应性和扩大对肿瘤类型的 PD-L1 抑制至关重要。在这项研究中，研究数据表明 GSDMD 作为 PD-L1 检查点阻断的限制因子，通过靶向cGAS途径并抑制主要在TME中的APC中的ISG表达，可以抑制巨噬细胞和 DC 呈递肿瘤相关抗原的能力以及 CD8 +T细胞的抗肿瘤作用。

研究意义

综上所述，本研究已经确定GSDMD是肿瘤免疫治疗中抑制CD8+T细胞抗肿瘤反应的限制因子。鉴于目前还没有针对cGAS-STING通路的好的临床药物，我们在这项研究中的发现强调了开发治疗策略的潜在价值，以阻止GS DMD介导的焦下垂，以提高cGAS诱导的ISG与抗PD-L1治疗相结合，以促进抗肿瘤免疫。

但这项研究仍然存在局限性，研究发现 GSDMD 在转移 DNA 刺激后减弱 cGAS-STING 信号传导的激活，主要依赖于细胞焦亡，但部分通过体外K +外排。然而，在体内是否是这种情况尚不清楚，支持这些调节作用的其他可能机制需要进一步的探索。

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01409-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。