HER2+乳腺癌的肿瘤周围的微环境或能保护肿瘤并帮助其对广泛使用的疗法—单克隆抗体曲妥珠单抗产生耐受性，而且肿瘤微环境中名为成纤维细胞的特殊类型细胞在这一过程中扮演着关键角色，这些细胞能阻断免疫系统的功能并保护肿瘤，而找到一种能克服这种情况的方法或能增强新型疗法杀灭肿瘤细胞的能力。具体而言，正是TGF-β-激活的成纤维细胞的存在，才会表达名为FAP的分子，从而保护肿瘤免于免疫细胞的作用，药物曲妥珠单抗能靶向作用表达高水平HER2蛋白的癌细胞，而且当其与癌症结合时还能激活机体强烈的免疫反应，其是抵御肿瘤疗效的主要贡献者。

然而，在很多肿瘤中，免疫系统无法突破肿瘤周围的微环境来消灭癌症，这就会导致癌症对疗法耐受性的产生并增加癌症躲避药物且进一步增殖的能力。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Targeted immunotherapy against distinct cancer-associated fibroblasts overcomes treatment resistance in refractory HER2+ breast tumors”的研究报告中，来自西班牙癌症网络生物医学研究中心等机构的科学家们通过研究就揭示了引发上述过程背后的分子机制。

文章中，研究人员识别出了一种新方法或能克服肿瘤保护自身以及允许免疫系统对肿瘤细胞作用的方式，利用一种体外模型(这种模型包括来自乳腺癌患者机体的活细胞)进行研究，研究者发现，通过利用免疫疗法来靶向作用成纤维细胞所表达的FAP分子，这种组织免疫细胞进入的能力或许就会被逆转。Alexandre Calon博士说道，当FAP-IL2v分子被加入到包含这种疗法耐受性微环境的体外重建肿瘤中，当与免疫细胞接触后曲妥珠单抗的效力就会被恢复;应该指出的是，研究者所开发的模型能利用人类细胞，同样也适用于其它类型的肿瘤。

科学家有望克服乳腺癌对疗法耐受性发生的分子机制。

本文研究中，研究人员通过对3个患者队列和超过120份样本进行研究验证了结果，在所有样本中，成纤维细胞的激活水平都能直接与免疫系统对肿瘤的作用相关，也就是水平越高，接触和消除肿瘤细胞的难度就越大(尽管曲妥珠单抗发挥了作用)，研究者强调，这或许有利于帮助选择那些能从FAP-IL2v疗法中获益的患者，该疗法旨在解除对肿瘤微环境的作用。研究者解释道，如果能根据这些特征来筛选人群，我们就能选择出对疗法耐受性的患者群体，研究人员就能利用特殊分子对其靶向作用来恢复乳腺癌疗法的治疗效果。如今已经有药物能够实现这种效应，尽管还需要更多的研究来评估其在患者机体中的应用。

研究者Albanell说道：本文研究识别出了，对抗HER2疗法耐受性的肿瘤或许主要是由一类成纤维细胞而不是其它原因所诱发，这一重要发现或许能用来设计临床试验，使用药物来克服这种耐受性，且只针对具有耐药性的患者群体，这或许就是研究人员需要向精准肿瘤学发展的方向了。综上，本文研究结果强调了利用肿瘤微环境来识别并克服机体抗癌疗法耐受性的分子机制的潜力。

原始出处：

Rivas, E.I., Linares, J., Zwick, M. et al. Targeted immunotherapy against distinct cancer-associated fibroblasts overcomes treatment resistance in refractory HER2+ breast tumors. Nat Commun 13, 5310 (2022). doi：10.1038/s41467-022-32782-3