昼夜节律紊乱是现代社会的一个突出特征，已被世界卫生组织(WHO)指定为潜在致癌物质。然而，昼夜节律紊乱和癌症风险升高之间有着什么样的生物学机制?目前，人们对此尚未探索出明确答案。近日，一项来自美国斯克里普斯研究所(全球顶尖生物科学研究院)的研究表明，昼夜节律紊乱与癌症之间的联系与体温有关，表明热休克蛋白家族成员信号传导的慢性升高可能是昼夜节律紊乱和癌症风险增加之间的关键分子联系。

昼夜节律(circadian rhythmicity)为一种进化分子机制——根据自然光支配生理时间调节以维持体内稳态。大量研究表明，长期昼夜节律紊乱会促发多种慢性疾病，并增加癌症发生风险。例如，一些动物和人类研究结果表明，通过环境或遗传手段破坏昼夜节律会增加患肺腺癌(LUAD)的风险;有颠倒昼夜生活习惯的人具有更高的癌症发病风险。然而，科学家们对于昼夜节律紊乱与癌症发病风险之间的确切生物学机制仍然知之甚少。

2022年9月29日，美国斯克里普斯研究所 Katja A. Lamia教授及其团队在Science Advances 期刊发表了题为“Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras-driven lung cancer” 的研究论文。该研究表明，昼夜节律紊乱使得小鼠肝脏和肺部的基因表达发生改变，且导致小鼠生长的肿瘤数量变多;同时发现，热休克因子 1(HSF1)信号的慢性升高很可能为昼夜节律紊乱和癌症风险增加之间的关键分子桥梁。

昼夜节律紊乱增加Krasg12d驱动的肺肿瘤负担

为了模拟功能性昼夜节律系统的慢性破坏，研究团队使用了CJL模型(即慢性时差反应，chronic jetlag)，包括每 2 或3 天重复一次 8 小时的光相位提前——这种光照方案模拟了人类在轮班工作中面临的昼夜节律干扰。如预期的那样，在昼夜节律紊乱的干扰下，小鼠的肺部、肝脏和脾脏中的核心时钟基因丧失了周期性表达。与此同时，生物钟的组成部分在蛋白质水平上也遭受严重破坏。

为了研究光诱导昼夜节律紊乱对肺肿瘤发生的影响，研究者使用了 Krasg12d驱动的肺肿瘤小鼠模型 (简称「K 鼠」)，该模型具有自然发生的、Kras驱动的肺癌的许多临床特征。在模型构建25周后，研究者观察到CJL 条件下小鼠的肿瘤负担显著增加约68%——这种增加归因于肿瘤数量增加，而不是肿瘤的大小。这表明，在此模型中，CJL影响了肿瘤进展的早期事件。

HSF1 的节律性积累和转录活性受到昼夜节律紊乱的干扰

基于转录组数据，研究人员探索了在肿瘤和肺中持续受昼夜节律紊乱影响的基因调控网络。结果发现，在昼夜节律紊乱的 K 鼠组织中，编码各种热休克蛋白(HSPs)的基因表达上调。此外，基因集富集分析和qPCR转录本分析也一步支持了昼夜节律紊乱导致这些样品中 HSF1介导的热休克反应升高的观点。

HSF1可以对体内温度的变化做出反应，以增强细胞的蛋白酶平衡能力，防止潜在毒性蛋白聚集物的病理积累。有研究表明，在小鼠肝脏中，HSF1水平每日会随体温节律波动——因此HSF1也被作为一种昼夜节律转录因子。

为了确定肺组织中是否也存在上述情况，并评估昼夜节律紊乱对HSF1的影响，研究者检测了肺 HSF1 蛋白水平的变化。结果表明，正常情况下，肺 HSF1 蛋白水平表现出强烈的节律振荡;然而，经CJL 处理后，这种节律的振幅被减弱，但相位被保留(或仅轻微偏移)，导致 HSF1 在光照开始时的积累增强。来自不同队列小鼠的 HSF1 靶基因的表达谱也反映了 HSF1 节律的改变。这些结果表明，昼夜节律紊乱扰乱了肺中 HSF1 转录活性的稳态调节，这可能与其他致癌因素结合导致肿瘤启动增强。

HSF1 信号通路影响人类 KRAS 突变型肺癌

为了探究HSF1对人类肺腺癌的潜在影响，研究者使用一种直接靶向HSF1的抑制剂(DTHIB)治疗人类肺癌细胞系。该抑制剂已被证明可以刺激 HSF1 核降解并抑制前列腺癌异种移植瘤的生长。他们发现，DTHIB 以剂量依赖性的方式减缓了两种具有 KRASG12D 杂合子突变的人肺腺癌细胞系的生长，DTHIB 治疗后肺癌细胞的增殖显著下降。这些结果共同表明，HSF1是KRAS 驱动的两种人类肺腺癌细胞模型中细胞增殖的重要贡献者。

该研究的通讯作者Katja Lamia博士解释道，一般情况下，人们在睡觉时，体温会在一到两度的范围内变化。如果经历昼夜颠倒的人没有这种正常变化，那么就可能会干扰HSF1途径的正常运作，并最终导致机体出现更多的失调。更为糟糕的是，癌细胞也是利用了HSF1途径为自己“谋福利”，从而产生突变和错误折叠的蛋白质。这意味着HSF1信号的长期升高可能是昼夜节律紊乱和癌症风险增加之间的一个关键分子环节。

这些发现不仅有助于人们进一步理解昼夜节律如何影响癌症，还提供了一种保护更脆弱的风险群体的预防性方法。例如：对体温的无创监测有望优化夜班工作者的时间表，进而阻止这种可能导致癌症的昼夜节律失调。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo1123

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。