背景：对于局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者来说，一线放化疗对总生存期(OS)可能产生影响。

        目的：评估局部晚期NSCLC放化疗后无进展生存期(PFS)和进展生存期(PPS)与OS的关系。

        患者与方法： 2011年1月至2018年12月，对45例接受一线放化疗后复发的局部晚期NSCLC患者进行分析，在个体层面分析PFS和PPS与OS的关系。

        结果：线性回归和 Spearman 秩相关分析显示PPS 与 OS 呈显著正相关(r = 0.72，P < 0.05，R2 = 0.54) ，而 PFS 与 OS 呈中度正相关(r = 0.58，P < 0.05，R2 = 0.34)。Glasgow预后评分和复发时肝转移与PPS显著相关(P < 0.001)。

        结论：对一线放化疗患者个体水平数据的分析表明，在局部晚期NSCLC患者中，PPS对OS的影响高于PFS。此外，一线放化疗后的进展期治疗可能会强烈影响OS。

        关键词： 同步放化疗;Glasgow预后评分系统;局部晚期非小细胞肺癌;总生存期;进展生存期;无进展生存期

        引 言

        肺癌是全球最致命的癌症，其中NSCLC约占所有肺癌的80%-85%【1】。OS被认为是肿瘤临床试验中最可靠、最合适的终点【2】。此外，还有其他的替代观测指标，如肿瘤体积缩小和PFS。

        一些NSCLC的临床试验结果表明，一线化疗能延长 PFS ，但并不一定延长OS【3】。2009年 ，Broglio 等人【2】首次报道了一种评估 PPS 的方法，即：OS=PFS + PPS。Glasgow预后评分系统(GPS)是一种以全身炎症反应为基础的评分方法，包括白蛋白浓度和血清C反应蛋白(CRP)【4】，是NSCLC的独立预后指标【5-11】。然而，PPS的预后因素尚不清楚。个体水平的 PFS 和 PPS 与局部晚期NSCLC一线放化疗后 OS 的相关性尚未见报道。本文研究假设是放化疗后复发患者的 OS 也可能与 PPS 密切相关。因此，在个体化水平上评价 PFS 和 PPS 对局部晚期NSCLC患者一线放化疗后 OS 的影响具有重要的现实意义。

        研究目的

        在个体化水平上评估一线同步放化疗后局部晚期NSCLC患者的PFS和PPS与OS的相关性;此外，分析PPS各种患者特征的预后价值。

        患者与方法

        患者：对2011年1月至2018年12月在Gunma Prefectural Cancer Center接受一线同步放化疗的45例局部晚期NSCLC患者进行回顾性分析，筛选流程如图1所示。

        纳入标准: (1)病理组织学或细胞学证实的NSCLC;(2)一线同步放化疗; (3)胸部放疗 > 50Gy ，同步铂类化疗; (4)放化疗后复发。寡复发的标准定义如下: (1)一个或多个局部/远处复发，通常发生在一个或多个器官或淋巴结; (2)原发部位的控制; (3)一个或多个远处和局部复发可以通过局部治疗加以控制; (4)除了(3)控制的复发外，没有远处或局部复发【12】。研究方案经Ethics Committee of the Gunma Prefectural Cancer Center批准，协议书遵从1964年《赫尔辛基宣言》 (2008年修订)执行。由于是回顾性研究，不要求患者知情同意，但可以选择随时退出。

        治疗方法：X线放射治疗6或10个月，每次2Gy，周一至周五，每周5次。所有患者的治疗方案均以三维治疗计划系统为基础，通过计算机断层成像(CT)根据是否存在淋巴结转移来确定肿瘤的大小。临床靶区定义为肿瘤体积和淋巴结面积，即同侧胸骨和纵隔周围5-10mm。计划靶体积(PTV)1为临床靶体积加5-10mm 切缘，PTV 2为肿瘤总体积加5-10mm 切缘。PTV 2不包括预防性淋巴结区域。根据需要增加额外的边缘。使用多叶准直器进行射束成形。规定的标准治疗：PTV 2 40 Gy 和 PTV 1 40 Gy，其他目标包括限制正常肺(V20)在剂量大于20 Gy的照射下的相对体积不超过35%， 限制脊髓最大剂量不超过44Gy。此时，剂量被规定为等中心点。

        患者连续6周每周给予紫杉醇和卡铂治疗。卡铂按血药浓度时间曲线下面积给药，第1天为2mg/ml/min; 紫杉醇静脉给药，第1天的起始剂量为40mg/m2/d。从第1天开始每天胸部放射治疗，剂量2.0 Gy/d，每周5次。在6周内，共进行30次照射，总剂量为60Gy。用顺铂联合长春瑞滨治疗的患者每4周给予顺铂和长春瑞滨，共4个周期。长春瑞滨(20mg/m2) ，第1天和第8天给药，静脉给予顺铂(80 mg/m2) 第1天给药。小剂量卡铂(30mg/m2,在30min内静脉滴注)于放射治疗前1h 给药，每日1次，前20次给药。60Gy总剂量的计划放疗以6至9周内的30次分次给药。基本治则是低剂量卡铂应用于老年患者。铂类化疗方案由主治医师选择。

        疗效评价：在放化疗后复发时测量白蛋白和血清 CRP 水平。GPS值定义如下：GPS 定值为0(白蛋白≥3.5 mg/dl，CRP < 1.0 mg/dl) ，1(白蛋白 < 3.5 mg/dl 或 CRP ≥1.0 mg/dl) ，2(白蛋白 < 3.5 mg/dl，CRP ≥1.0 mg/dl)。将肿瘤反应量化为最佳总体反应和最大肿瘤体积缩小。使用 RECIST 1.1版评估肿瘤放射学反应: 完全缓解(CR)：所有靶病灶消失;部分缓解(PR) ：靶病灶直径总和比基线直径减少至少30% ;进展性疾病(PD) ：靶病灶直径总和比研究期间最小直径总和增加至少20% ; 疾病稳定(SD)：肿瘤收缩或扩张不明显，既不符合PR，也不符合PD，介于二者之间【13】。计算从开始放化疗到PD或任何原因死亡的PFS，记录从放化疗第一天到死亡的OS或到最后一次随访日期的OS。PPS指一线治疗后疾病进展到死亡的时间或到最后一次随访的时间。

        统计分析：采用Spearman 秩相关和线性回归分析，以确定PFS 或 PPS是否与 OS 相关。应用 Kaplan-Meier 方法评估生存率，并使用对数秩检验分析差异。P < 0.05示差异有统计学意义，双尾显著性水平为0.05。采用逐步回归的比例风险模型检测 PPS 的预后因素，评估风险比(HRs)和95%置信区间(CIs)。所有统计分析均使用 JMP 计算机11.0版 (SAS研究所，Cary，NC，USA)进行分析。

        结 果

        患者的基线特征、治疗反应和疗效

        表1总结了45例参与研究患者的特征，中位年龄71岁(42-82岁)，中位随访时间31.5个月(2.6-77.9个月) ，其中29例死亡。CR，PR，SD 和 PD 分别在0,26,15和4名患者中观察到。应答率为57.8% (95% CI: 43.3%-72.2%) ，疾病控制率为91.1% (95% CI 82.7%-99.4%)。中位 PFS 和 OS 分别为10.8和31.6个月(图2和图3a，b)。

        放化疗后的进展治疗如表2所示，有10例患者未接受任何进一步治疗，后续中位治疗数为1 (0-4个方案)。

        PFS和PPS与OS的相关性

        PFS 和 OS 之间的关系以及 PPS 和 OS 之间的关系如图4a，4b 所示。Spearman 秩相关分析和线性回归分析显示 PPS 与 OS 之间存在高度相关性(r = 0.72, P < 0.05, R2 = 0.54), 然而PFS 与 OS相关性较弱 (r = 0.58, P < 0.05, R2 = 0.34)。

        评估影响进展后生存的因素

        由于 PPS 与 OS 的关系比 PFS更紧密，因此下一步是研究影响 PPS 的因素。在单因素分析中(表3)，组织学、驱动基因突变/易位、复发时的 GPS (0-1 vs. 2)、复发时的肝转移与 PPS 有显著相关性(P < 0.05)。在多变量分析中，仅 GPS (0-1 vs. 2)和复发时肝转移与 PPS 显著相关(P < 0.05)(表3)。

        其次，对数秩检验显示，根据复发时的 GPS (0-1 vs. 2)(P < 0.0001)和复发时的肝转移(对数秩检验，P = 0.0009) ，PPS 患者的预后有所不同。GPS 0-1患者的中位 PPS 为25.7个月，而 GPS 2患者的中位 PPS 为6.7个月(对数秩检验，P < 0.0001)。有肝转移和无肝转移患者的 PPS 值分别为4.2个月和21.3个月(对数秩检验，P = 0.0009)(图5)。当调整多变量 Cox 比例风险分析时，这些结果是一致的(表3)。

        讨 论

        该项研究在个体水平上评估了一线放化疗后OS与PFS、OS与PPS的关系，并阐明了PPS与OS高度相关，而PFS与OS弱相关。此外，GPS和复发时肝转移是影响PPS预后的独立临床因素。

        在这些接受放化疗的患者中，PPS 对 OS 有很强的影响，而 PFS 对 OS 的影响较弱。此外，证明了 PFS 比 PPS 短; 因此，PPS 与 OS 的相关性比 PFS 更强，并具有线性 PPS-OS 相关性(图4a，b) ，这可以通过较大的 R2值来证明。因此，在临床试验环境中，患者在一线放化疗后预计会有短暂的 PFS，控制反映 PPS 的因素是很重要的。

        研究发现 GPS (0-1/2)和复发时的肝转移(存在/不存在)与 PPS 高度相关，通过对数秩检验证实了这些相关性。GPS为0、 1的队列患者的PPS明显长于GPS为2的队列患者。GPS 是一个客观的、可重复的参数。此外，在目前的研究中，存在复发时肝转移是 PPS 的独立预后因素。

        结 论

        对一线放化疗个体水平数据的分析表明，PPS 与局部晚期NSCLC患者的 OS 高度相关。此外，复发时的肝转移和GPS被认为是PPS的独立预后因素。由此得出一线放化疗后疾病进展的治疗过程对 OS 有显著影响的结论，但还应该在更大样本队列中得以验证，以普适推广到其他患者群体。

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