Claudin(CLDN)是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，CLDN 18是CLDN家族的重要成员，有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。

        在胰腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤中，Claudin18.2呈现高表达的特征，因此Claudin18.2是开发治疗性抗体极具潜力的新靶点。

        胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，严重地威胁人类健康和生命。鉴于胰腺癌的无症状性以及特殊的解剖位置，因此被认为是“沉默的杀手”。2020年，全球新发病例逾49万例、死亡病例逾46万例[1]，预计在未来10年胰腺癌将成为发达国家癌症死亡的第二大原因[2]。在中国，2020年新发胰腺癌病例数为124994例，占据全球新发病例的25%[3]。随着人口增长、老龄化进程加速及西方化生活方式的普及，胰腺癌的发病率预计在未来几年仍将上升。

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肿瘤新靶点Claudin18.2

        Claudins 是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，参与上皮和表皮紧密连接蛋白的形成[4]，于1998年由日本京都大学的研究人员Mikio Furuse和Shoichiro Tsukita首次发现并加以命名，“Claudin”来源于拉丁语“claudere(关闭)”，表明了这些蛋白质的屏障作用[5]。

        Claudin-18的亚型2(CLDN18.2)被认为是一种细胞膜分子并且是治疗类抗体开发中的潜在新靶点[6-7]。CLDN18.2在正常组织中的表达严格局限于胃黏膜的紧密连接中，因此被掩盖于超分子复合体中并且多数无法被静脉注射进来的抗体所接触。但在细胞恶性转化后，细胞极性的改变使CLDN18.2的表位暴露于细胞表面从而能被抗体靶向。CLDN18.2在多种人类肿瘤中表达，是胃和胰腺癌的主要亚型[8]，50%至70%的胰腺癌显示CLDN18.2显著表达。在胰腺腺癌的淋巴结转移瘤和肝脏远处转移瘤中也观察到CLDN18.2表达[8-12]。

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胃癌治疗进展突出

CLDN18.2成为消化道肿瘤最受关注靶点之一

        Zolbetuximab是第一个进入临床研究阶段的针对CLDN18.2的药物，作为高度纯化的基因工程嵌合抗体，靶向紧密连接分子，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)，凋亡和抑制肿瘤细胞增殖[13-15]。前期研究结果表明，注射Zolbetuximab后14天的患者外周血单核细胞(FcR+免疫效应器的来源)可以对CLDN18.2阳性NUGC-4人胃癌细胞进行Zolbetuximab剂量依赖的裂解[14]，并且有预临床数据证明Zolbetuximab和细胞毒性药物具有显著的协同治疗作用[15]。

        2016美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上以LBA(Late-breaking Abstract)形式发布了CLDN18.2靶向单抗Zolbetuximab(当时还被称为IMAB362)的2b期临床试验FAST(NCT01630083)结果，成为当年会上最大的黑马。纳入研究的不可手术局部进展/复发转移胃癌和GEJ 患者，随机接受EOX(表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨)或EOX联合IMAB362治疗。数据显示，在EOX的基础上加用Zolbetuximab后，中位总生存(OS)延长近5个月，EOX +IMAB362(Zolbetuximab 800/600 mg/m2)组为13.0个月(95% CI：9.7，18.7)，而EOX单药组为8.3个月(95% CI：6.9，10.2)。EOX +IMAB362组的OS较EOX单药组出现统计学显著性延长(HR：0.55，P<0.0005)。结果表明，将Zolbetuximab加入一线化疗后可以显著提高无进展生存期、生存时间和客观缓解率，并且耐受性良好、毒性可控[16]。2021年ASCO大会上公布了另一项Ⅱ期研究ILUSTRO结果(NCT03505320)，一线晚期或转移性GC/GEJ的小队列研究中，中位无进展生存期为13.7个月，客观缓解率为63.2%，疾病控制率89.5%[17]。

        优异的临床数据促成了CLDN18.2靶标药物的开发热潮，全球范围内目前有超过40个靶向CLDN18.2的药物处于临床开发阶段。其他以CLDN18.2为靶点的药物，如单抗及CAR-T类药物也在近期公布了其在消化道肿瘤的Ⅰ期研究的结果[18-19]。

03

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胰腺癌的临床治疗手段匮乏

患者需求远未得到满足

        作为最凶险、最致命的恶性肿瘤之一，胰腺癌的临床治疗一直没有出现突破性的进展。在过去十几年中，胰腺癌患者的5年生存率并没有得到显著提升，仅为9.9%[20]。目前针对胰腺癌的治疗方案有限，晚期胰腺癌患者中位总生存期(mOS)不足1年[21]，存在诸多未被满足的临床需求，亟待新靶点新疗法为患者带来新的治疗选择。

        联合化疗仍然是目前的标准治疗。白蛋白紫杉醇(Nab-P)联合吉西他滨(GEM; AG方案)是晚期胰腺癌常用的一线治疗方案，在Ⅲ期研究(MPACT)中，Nab-P + GEM组的中位总生存mOS为8.5个月，GEM组为6.7个月(HR，0.72;95% CI：0.62，0.83;P<0.001)[22]。既往临床表明，与吉西他滨相比，FOLFIRINOX(奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)方案进行6个月的化疗可以延长患者的无进展生存期和总生存期，然而FOLFIRINOX方案给患者带来的获益较为有限，引起的不良反应使得许多患者无法接受该方案[23]。

        免疫治疗是当前肿瘤治疗最热门、发展最迅速的领域，免疫疗法对一些肿瘤已显示出一定的疗效，但在胰腺癌中尚未获得类似的积极结果。大部分Ⅰ/Ⅱ期免疫抑制剂单药研究均以失败告终[24-25]。2021年ASCO-GI报告的CCTG PA.7研究显示，AG联合双免疫治疗(Durvalumab和Tremelimumab)相较于AG化疗主要研究终点OS无统计学差异(9.8个月vs8.8个月，P=0.72)[26]。随着基因检测技术的快速发展及广泛应用，越来越多的分子靶向药物被开发和用于临床，然而分子靶向治疗在胰腺癌中的应用却一直举步维艰。

        2019年ASCO年会公布了PARP抑制剂奥拉帕利Ⅲ期研究结果，以铂类药物为基础进行一线化疗且肿瘤无进展的转移性胰腺癌患者，接受奥拉帕利维持治疗组的中位无进展生存期明显优于安慰剂组(7.4个月vs 3.8个月，P=0.004)，但总生存并无统计学差异[27]。

04

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CLDN 18.2为胰腺癌患者点亮新的希望

        全球范围内针对CLDN18.2展开的研发竞争和角逐，为患者带来的是不断涌现的新药，以及治疗疾病的新希望。

        2022年ASCO大会期间,安斯泰来公布了Zolbetuximab在晚期胰腺癌的研究摘要。这是一项评估Zolbetuximab(IMAB362)联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨(Nab-P + GEM)一线治疗CLDN18.2阳性转移性胰腺腺癌受试者的有效性和安全性的Ⅱ期、开放性、随机研究，入组患者将随机给予Zolbetuximab联合Nab-P + GEM治疗或Nab-P + GEM治疗，主要研究终点为患者的总生存及安全性、耐受性(登记号CTR20220914/NCT03816163)[28]。该项研究目前全球同步入组中，期待该项正在进行的胰腺癌研究能为晚期胰腺癌患者带来新的希望，也相信随着多种治疗方案的全面布局和广泛开花，胰腺癌的治疗必将迎来春天。

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