肿瘤微环境(TME)是一个独特的生态位，由所有肿瘤内细胞区室内和跨所有肿瘤内细胞区室的恒定串扰控制。重要的是，肿瘤内高钾对T细胞显示出免疫抑制作用。然而，作为与局部坏死相关的泛癌特征，这种离子紊乱对先天免疫的影响尚不清楚。一项新研究解释了肿瘤内高K+抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的抗肿瘤能力以及Kir2.1能够作为重塑TAM抗肿瘤能力的潜在靶点。

2022年9月13日，浙江大学王迪及丁克峰教授共同通讯在《Cell Metabolism》上在线发表了研究论文，研究揭示了肿瘤内高K+抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的抗肿瘤能力。研究人员将向内整流的高K+通道Kir2.1确定为高K+ TME中TAM功能极化的中枢调节剂，其有条件的耗尽会让TAM重新极化为抗肿瘤状态，以此依次增强局部抗肿瘤免疫力。

TAM的双重功能

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肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在肿瘤内和肿瘤之间构成动态且异质的细胞群。这种异质性反映了TAM在肿瘤进展和结果方面的双重功能。TAM不仅可以消灭肿瘤并诱导抗肿瘤反应，还能促进肿瘤免疫逃逸和抑制免疫治疗。然而，营养缺乏的TME内的代谢适应极大地影响了 TAM的功能状态。同时，研究者对于细胞代谢程序与TME 内对外部营养物质的偏好之间的内在联系了解不多。研究人员认为：通过描述TAM如何适应TME的独特利基的基本机制可能为开发 TAM 靶向免疫疗法提供新的方向。

巨噬细胞条件性敲除

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浙江大学团队利用多种小鼠肿瘤模型以及人临床肿瘤样本，发现肿瘤内高K+显示出对TAM抗肿瘤极化的抑制作用。进一步研究鉴定了内向整流K+通道Kir2.1作为TAM感知高K+TME并发生极化的重要调控分子。当条件性敲除Kir2.1能够解除高K+对TAM的抑制作用，使TAM复极化以重新获得抗肿瘤作用，降低肿瘤负荷。通过流式细胞仪和单细胞分析，研究人员系统地描绘了Kir2.1巨噬细胞条件性敲除可以全局性重塑TME中免疫细胞的抗肿瘤功能。

TAM抗肿瘤能力的潜在靶点

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进一步研究表明，Kir2.1缺乏会干扰电化学依赖的谷氨酰胺摄取，导致 TAM 代谢从氧化磷酸化向糖酵解重编程。功能代谢分析揭示了Kir2.1在TAM的代谢偏好性中发挥重要作用，Kir2.1维持的巨噬细胞膜电势对于电化学依赖的谷氨酰胺转运体SNAT2的功能至关重要。

最后，研究人员通过使用Kir2.1的选择性抑制剂ML133来评估药理学靶向Kir2.1的治疗潜力，结果表明，ML133与PD-1单抗的联合利用显示出更好的治疗效果。并且，ML133在小鼠移植肿瘤和结直肠癌患者来源的类器官中均显示出重编程TAM的巨大潜力。

Kir2.1缺乏会扰乱电化学依赖性谷氨酰胺的摄取，从而导致TAM代谢从氧化磷酸化到糖酵解的重新编程。Kir2.1阻断可减弱小鼠肿瘤和患者来源的异种移植生长。

研究结果显示，在离子紊乱的肿瘤微环境中，Kir2.1通过代谢重编程调节TAM的极化，从而影响其免疫功能。因此，Kir2.1能够作为重塑TAM抗肿瘤能力的潜在靶点。