在一项新的研究中，来自美国埃默里大学和宾夕法尼亚大学的研究人员发现肿瘤免疫微环境具有更多样化的基线T细胞库、更少的免疫细胞衰竭标志物以及免疫细胞群体出现明显变化的骨髓瘤患者，在接受靶向BCMA的嵌合抗原受体T(BCMACAR-T)细胞疗法治疗后更有可能获得更长的无进展生存期(progression-free survival, PFS)。相关研究结果于2022年8月26日在线发表在Blood Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Changes in Bone Marrow Tumor and Immune Cells Correlate with Durability of Remissions Following BCMA CAR T Therapy in Myeloma”。

论文通讯作者、埃默里大学温希普癌症研究所癌症免疫学中心主任Madhav Dhodapkar博士说，“两种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞疗法如今已被批准用于治疗骨髓瘤，但面临的挑战是对这种疗法的许多反应并不持久，患者仍有复发的风险。”他补充说，“该领域的一种关键目标是确定影响反应持久性的因素，以便我们能够相应地改进治疗。”

在这项新的研究中，Dhodapkar及其同事们，包括论文第一作者埃默里大学的Kavita Dhodapkar博士和宾夕法尼亚大学的Adam Cohen博士，分析了28份治疗前和治疗后的骨髓样本，这些患者在Cohen及其同事们领导的先前报道的I期临床试验中对靶向BCMA的 CAR-T细胞疗法有临床反应。

骨髓样本通过包括CITE-Seq、转录组学、质谱流式细胞技术(mass cytometry)和T细胞受体测序在内的单细胞方法进行分析。骨髓微环境的变化在无进展生存期较长的患者(定义为大于6个月)和无进展生存期较短的患者(定义为小于6个月)之间进行了比较。

Dhodapkar及其同事们发现在无进展生存期较长的患者中，治疗后骨髓中T细胞的比例增加，而骨髓细胞的比例下降。这些变化在无进展生存期较短的患者中没有观察到。Dhodapkar建议，较高比例的骨髓细胞可能通过促进癌症生长和/或抑制抗肿瘤免疫反应而促成了这些患者的癌症复发。

这些作者还发现，来自无进展生存期较长的患者的治疗后CAR-T细胞(即表达CAR的T细胞)和非CAR T细胞(即不表达CAR的T细胞)具有明显的基因组特征，与无进展生存期较短的患者相比，免疫检查点基因和其他与T细胞衰竭相关的基因表达较低。此外，来自无进展生存期较长的患者的T细胞中与骨髓保留有关的基因表达较高。

基线特征也与无进展生存期有关：在来自无进展生存期较长的患者的治疗前骨髓样本中观察到更大的T细胞受体多样性，更高的干扰素反应基因和成熟血浆基因的肿瘤中表达，以及与上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)有关的基因的肿瘤中表达较低。

Dhodapkar说，“这项新研究的主要发现是，治疗反应的持久性可能取决于肿瘤微环境中的非CAR T细胞和其他免疫细胞的特征。这一发现对CAR-T细胞治疗领域有广泛的影响，因为它强调了患者预先存在的免疫微环境作为反应持久性的决定因素起着重要作用。”他指出，以前关于反应持久性的研究往往侧重于CAR-T细胞本身的特征。

他解释说，了解影响反应持久性的基线因素可能使临床医生确定最有可能受益于靶向BCMA 的CAR-T细胞疗法的患者。此外，这些结果为研究靶向某些与复发有关的标志物或细胞类型的联合疗法带来了机会。

针对这项新研究的一篇标题为“CAR T cells Contend with Myeloma in the Bone Marrow Microenvironment”的评论类型文章指出，“Dhodapkar及其同事们的这项研究首次给出线索表明内源性免疫可能在维持由抗肿瘤CAR-T细胞直接启动的抗肿瘤反应中发挥作用。”

在未来，Dhodapkar及其同事们计划利用临床前模型，从机制上深入了解他们确定的因素如何影响反应持久性。

这项新研究的一个局限性是它的样本量小。Dhodapkar指出，需要进行更大规模的独立分析来确认这些研究结果，这一点得到了Cohen的赞同。Cohen说，“作为一个领域，我们需要对接受市售的靶向BCMA的 CAR-T细胞疗法的患者的骨髓细胞进行类似的分析，使我们能够重点关注那些对决定反应持久性最重要的因素。”

另一个限制是，T细胞是从骨髓中提取并在外部进行检查，这就排除了对肿瘤微环境中细胞类型之间空间关系的分析。

参考资料：

1. Kavita M. Dhodapkar et al. Changes in Bone Marrow Tumor and Immune Cells Correlate with Durability of Remissions Following BCMA CAR T Therapy in Myeloma. Blood Cancer Discovery, 2022, doi:10.1158/2643-3230.BCD-22-0018.

2. Charlotte E. Graham et al. CAR T cells Contend with Myeloma in the Bone Marrow Microenvironment. Blood Cancer Discovery, 2022, doi:10.1158/2643-3230.BCD-22-0126.

3. Specific components of the tumor immune microenvironment may affect responses to BCMA CAR T-cell therapy

https://medicalxpress.com/news/2022-08-specific-components-tumor-immune-microenvironment.html