脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一，目前的病理学分级为4级，其中胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)恶性程度最高。随着胶质瘤诊治的发展，2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类将分子病理摆到了非常重要的地位。与此同时，新疗法也不断涌现，如电场治疗、激光间质热疗(laser interstitial thermal therapy,LITT)、低频脉冲超声疗法等，其中电场治疗已经应用于新诊断以及复发的脑胶质瘤的治疗中。

1.2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类的主要变化

2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类(以下简称“WHO诊断指南”)首次将分子病理引入脑胶质瘤的诊断中。2021版的WHO诊断指南中分子病理的地位进一步得到了提升。2021版WHO诊断指南将胶质瘤分类重新规划，分为成人弥漫性胶质瘤、儿童弥漫性低级别胶质瘤、儿童弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤。同时将成人常见的胶质瘤分类简化，只留下星形细胞瘤IDH突变型、少突胶质细胞瘤、IDH突变型伴1P/19q联合缺失以及胶质母细胞瘤IDH野生型。新版指南中，IDH野生型的2、3级弥漫星形细胞瘤，如果伴有TERT启动子突变、EGFR基因扩增和(或)7号染色体扩增/10号染色体缺失，可以直接诊断为GBM，WHO 4级。

此外，新版指南按照组织学表现将IDH突变的弥漫星形细胞瘤划分为CNS WHO 2、3、4级，并将CDKN2A/B位点纯和缺失作为星形细胞瘤，IDH突变型，WHO 4级的重要分子标志。新版指南新增儿童弥漫型低级别和高级别胶质瘤两种分类，分别包括四种类型，需要明确的分子病理进行诊断。儿童弥漫型低级别胶质瘤分为弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYBL1改变、血管中心型胶质瘤、青少年多形性低级别神经上皮肿瘤以及弥漫性低级别胶质瘤，伴MAPK信号通路改变。

儿童弥漫型高级别胶质瘤包括弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27改变、弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变型、弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型、婴儿型半球胶质瘤。胶质肿瘤还有胶质神经元肿瘤、神经元肿瘤和室管膜瘤，这些肿瘤多数都有各自的分子特征。

此外，一些新的分子标志物也被纳入新版指南，如弥漫性星形细胞瘤，伴MYB或MYG-BL1改变;弥漫性低级别胶质瘤，伴MAPK信号通路改变;弥漫性中线胶质瘤，伴有H3 K27改变以及弥漫性儿童型高级别胶质瘤，伴有H3改变及IDH野生型。新版指南也将更多分子诊断新技术、新方法用于临床，协助胶质瘤分类，如DNA甲基化谱分析、光学显微镜、组织化学染色、电子显微镜、分子遗传学等。

2.诊疗指南的更新

国家卫健委于2018年颁布《脑胶质瘤诊疗规范》。2020年中国胶质瘤协作组牵头联合亚洲地区多家神经外科中心发布了《成人弥漫性胶质瘤临床管理的国际指南》。此外，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和欧洲神经肿瘤学协会(European Associationof Neuro-Oncology, EANO)也会定期发布相关指南，获得全球临床医师的高度认可，是临床患者管理的重要参考。

3.手术治疗

传统脑胶质瘤的手术原则是最大范围地安全切除肿瘤，并结合导航、术中核磁共振、电生理监测、术中超声等多模态技术辅助提高手术的精准度，从而改善患者生存质量。目前手术切除范围还没有定论。对于新诊断的胶质母细胞瘤，一项研究认为即使切除范围在95%~100%之间，随着切除率的提高生存时间也会增加，值得关注的是即使胶质母细胞瘤切除率只有78%，患者也能从手术中获益。

同时另一项研究证实扩大切除能有效提高65岁以下患者的总生存期(overall survival,OS)。低级别胶质瘤患者通常预后较好，目前观点认为应尽量保留患者功能，如肿瘤未在功能区，则应扩大切除1~2 cm，同时一项回顾1 181例低级别胶质瘤患者的研究显示，全切能有效降低患者癫痫发生率(癫痫无发作率：部分切除43%vs.全切79%)。

对于一般情况较差或者肿瘤位于深部的GBM患者，一种新的技术——LITT为治疗提供了新思路。一项单中心研究提示LITT可以有效延长这类患者的OS 12月(95%CI: 8~16)和无进展生存期(PFS)4月(95%CI: 3~7)，但该技术能否替代传统手术还需进一步研究。

4.化疗

脑胶质瘤的化疗目前多数是以替莫唑胺(temozolomide,TMZ)为主的方案，其作用效果依赖DNA的MGMT启动子甲基化程度，甲基化程度越高，效果越好，因此很多研究机构将目光放在如何增强替莫唑胺药效上。最近一项关于增强TMZ药效的研究显示，在体外试验中，β-elemene可以协助转运TMZ，增强血脑屏障透过率从而增强药效。该研究组动物实验结果显示联合使用较单用的效果更为理想。同时也有研究组认为强化烷化剂用量以及烷化剂联合应用可以改善患者总生存期(overallsurvival, OS)，如洛莫司汀联合TMZ。

一项随机开放标签的Ⅲ期CeTeG/NOA-09临床试验分析洛莫司汀和替莫唑胺联合治疗GBM患者的应用价值，该研究对象为MGMT启动子甲基化的新诊断胶质母细胞瘤患者，其结果显示，与单用替莫唑胺相比，洛莫司汀联合替莫唑胺(观察组)的总生存期显著改善(P=0.0492)，观察组治疗结束后30天无与治疗相关的死亡。该试验初步表明洛莫司汀联合替莫唑胺化疗加放疗可提高MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤患者的总体生存率。

对于甲基化程度低的患者，TMZ效果则不尽如人意。因此开发一种不依赖此机制的一线化疗药物迫在眉睫，是当前胶质瘤治疗研究的热门领域。化疗方法治疗胶质瘤非常重要的一点是如何使化疗药尽可能多地通过血脑屏障，低频脉冲超声(low intensity pulsed ultrasound, LIPU)为我们提供了新思路，LIPU能打开部分血脑屏障，在成人胶质瘤化疗治疗中初见疗效。

5.放疗

放疗是脑胶质瘤治疗中的重要一环，可以杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长患者生存期。目前高级别胶质瘤的标准疗法即为手术后放疗并同步TMZ化疗。低级别胶质瘤术后放疗剂量一般为46~54 Gy，高级别胶质瘤一般为54~60 Gy，目前相关研究结果均提示相对较高剂量的放疗，不管在低级别还是高级别胶质瘤中均未取得更好的疗效，虽然一些关于放疗剂量的临床试验仍在开展，临床上仍然建议应用常规的放疗剂量。放疗也已经广泛应用于低级别胶质瘤的术后治疗。

有研究表明，低级别胶质瘤患者术后接受放疗和化疗相对单独化疗，可以有效延长患者的无进展生存期(progression free-survival, PFS)和OS，特别是具备三个或三个以上的高风险因素低级别胶质瘤更能够在放疗中获益，包括病理为星形细胞瘤、年龄>40岁、肿瘤直径≥6 cm、肿瘤越过中线或术前有神经功能障碍等。在放疗技术方面，调强放疗(IMRT)已经广泛应用于胶质瘤的治疗中，可以有效提高照射区域剂量，减少正常脑组织损伤。

除此之外，质子放疗(proton radiotherapy, PT)在胶质瘤治疗中也有一定应用。一项Ⅱ期临床试验对比了质子治疗与应用光子的IMRT治疗GBM的疗效，共纳入90例患者，结果显示两组患者的认知障碍出现时间未出现明显差异。在六个月时，两组PFS与OS未见明显差异，但是PT组的放疗毒性反应明显低于IMRT组。

脑胶质瘤多为单发，但是有部分患者发病时即为颅内多发病变，相关指南并未对其放疗范围和剂量进行明确建议，一项囊括20例多发高级别胶质瘤患者的临床试验具有一定参考意义。该研究入组患者根据2021最新WHO诊断分类，均为GBM，IDH野生型，中位年龄61岁，其中2例接受手术切除，18例放疗前行立体定向活检。该研究结果提示虽然放射治疗范围相对较大，采用常规分割的放疗方案配合化疗，可以安全地应用于多灶性高级别胶质瘤。

6.电场治疗

肿瘤电场治疗(tumor treating fields, TTFields)是近年来新出现的胶质瘤治疗方法，于2020年5月14日由国家药品监督管理局(NMPA)批准用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者以及作为单一疗法用于复发胶质母细胞瘤患者，这也成为中国内地首个获批用于胶质母细胞瘤的创新突破性治疗手段。2018年12月，国家卫生健康委员会发布的《脑胶质瘤诊疗规范(2018年)》中，肿瘤电场治疗被推荐用于新发胶质母细胞瘤(1级证据)和复发高级别脑胶质瘤(2级证据)。

当电场频率处于100kHz~1mHz时，随着电场方向变换频率越高，电场力将干扰处于有丝分裂细胞内的带电离子和偶极子，从而干扰染色体的复制而抑制肿瘤的增殖，而该电场力对于静止期细胞净作用为零，因此是一项非常安全的技术。肿瘤电场治疗是一种通过便携式、无创的医疗器械实施的疗法，其原理是通过低强度、中频(200 kHz)交流电场，作用于增殖癌细胞的微管蛋白，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。

EF-14是TTFields用于新诊断GBM的前瞻性、多中心、开发标签的随机对照大型Ⅲ期临床研究，来自北美、欧洲、韩国和以色列的83个中心共695例患者被纳入，结果显示：在接受传统手术和同步放化疗之后，替莫唑胺联合应用TTFields(实验组)与单独TMZ维持化疗相比，实验组PFS和OS均有明显提高，而且电场治疗的有效性在真实世界数据也得到了验证。

与此同时，2018年开始的一项对新诊断GBM患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，其评估同步放化疗期间联合应用电场治疗的有效性。Ⅰ期临床试验结果显示该方法安全可行，Ⅱ期临床试验暂未出结果。2021美国临床肿瘤学会年会(2021ASCO)会议上，报道了头皮保护放疗联合同步TMZ与肿瘤电场治疗新诊断GBM的研究(n=30)。所有患者接受头皮保护放疗(60 Gy 30次)+TMZ(75 mg/m2每日)和TTFields(200kHz)+维持治疗(TMZ+TTFields)。88.9%的患者出现了皮肤不良事件(红斑、皮炎、刺激、毛囊炎等)，然而这些仅限于1级或2级事件。结果提示放疗同步TMZ和肿瘤电场治疗对新诊断GBM安全有效，毒性低，患者能否受益值得进一步研究。

同时一项回顾性研究发现PTEN突变预示复发胶质母细胞瘤患者从肿瘤电场治疗中获益。目前，肿瘤电场治疗已在欧美等地区的GBM患者中获得广泛使用，国内患者也陆续通过高依从性佩戴肿瘤电场治疗获得临床收益。

7.免疫治疗

随着对肿瘤认识的加深，越来越多的证据表明肿瘤的发生与肿瘤的免疫逃逸密不可分。免疫治疗无疑是胶质瘤治疗研究中的重点、热点问题，是现在、未来临床治疗胶质瘤方案的重要补充。德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的Shiao-Pei Weathers团队于2020神经肿瘤年会(SNO)上公布其关于放化疗标准方案联合阿特利珠单抗对新诊断GBM的Ⅰ/Ⅱ期临床研究的前期结果。

研究纳入仅接受过手术的新诊断的成人GBM患者。60例入组患者中位总生存期为19月(95%CI:14.2~24.8)，中位无进展生存期为10.6月(95%CI:8.2~16.7)。MGMT启动子甲基化的患者(n=18)中位总生存期为29.9月(95%CI: 11.37~未达到)，MGMT启动子非甲基化的患者(n=33)中位总生存期为14.9月(95%CI: 13.6~24.8)。33例患者发生了>3级的治疗相关不良事件，其中最常见的是肝酶升高(n=5)和淋巴细胞减少症(n=23)。本试验证明阿特珠单抗与放疗+TMZ的标准治疗同时联用是可以耐受的，并有治疗效果。

MDNA55是一种主要靶向白介素4(IL-4)的免疫治疗药物，一项治疗复发GBM患者的临床试验显示，IDH基因野生型GBM患者在MDNA55使用量达到240 μg时，MDNA55仍展现出较好的安全性和患者耐受性。试验组(n=44)的中位OS为11.6月，1年生存率为46%。与FDA获批疗法(中位OS 8月)相比约延长50%。在亚组分析中，白介素4受体高表达组的生存获益比白介素4受体低表达组更优(15月vs. 8.4月)。

目前尚无任何一种已获批的治疗可以使复发GBM的OS延长50%，该实验有极大指导价值。此外，近年来研究较多的PD-1抗体在胶质瘤相关领域的治疗研究也在进行。一项研究指出TMZ联合PD-1抗体可以有效延长动物实验中小鼠的OS。

同时一项开放式多中心Ⅰ/Ⅱ期试验表明INO-5401和INO-9012联合PD-1抑制剂cemiplimab(西米普利单抗)治疗新诊断的GBM患者具有免疫原性，且INO-5401和INO-9012都具有较好安全性和耐受性。

目前有人提出了将PD-1抗体用于新辅助治疗的观点，一项研究招募了可手术的GBM患者(n=35)，16例患者在手术前行抗PD-1抗体新辅助治疗，19例患者术后行抗PD-1抗体辅助治疗。结果显示新辅助治疗组较辅助治疗组OS显著延长。然而另一项研究指出PD-1在治疗复发GBM患者中效果有限，实验组与对照组中位PFS差异无统计学意义，OS未公布。因此，即便PD-1抗体是当前热点之一，其在脑胶质瘤中真实的临床效果还需更多试验来揭示。

目前还有一种强调胶质瘤个体化免疫治疗的新观点，2019年Nature发表了关于胶质瘤个体化肿瘤疫苗的研究。其主要通过基因测序手段测出患者突变位点及新抗原表位后针对性制作个体化疫苗，结果令人振奋，个体化肿瘤疫苗可能是将来胶质瘤治疗的重要方向。

免疫治疗领域也有人提出研制IDH肽疫苗(IDH1-vac)治疗IDH突变的新诊断胶质瘤。2021年Nature发表了一项多中心Ⅰ期临床研究，该研究使用靶向 IDH-1(R132H)的多肽疫苗治疗3、4级脑胶质瘤(n=32)，未观察到系统限制性毒性。患者的总体反应率(ORR)为 84.4%(27/32例)。3年PFS和OS比率分别为63%和84%。该研究提示抗原IDH-1(R132H)有良好的免疫原性，且IDH-vac疫苗可以显著延长患者的无疾病进展时间和生存时间。

8.靶向治疗

靶向治疗是胶质瘤治疗的重大方向，其主要机制是靶向胶质瘤的特异位点。目前胶质瘤的靶向治疗主要是以贝伐单抗(bevacizumab)为主。贝伐单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制VEGF的生物学活性而起作用。一项回顾性分析指出，对92例复发高级别胶质瘤患者，单独采用贝伐单抗或联合化疗药物，患者6个月的PFS为55.2%，OS为74.9%;12个月的PFS为22.9%，OS为32.7%;24个月的PFS为9.6%，OS为10.1%，PFS显著高于历史对照，但是OS未见明显的改善。

瑞戈非尼是一种多重激酶抑制剂，靶向VEGFR、PDGFR、FGFR等。一项多中心Ⅱ期临床试验指出，瑞戈非尼对比洛莫司汀可提高复发胶质母细胞瘤患者总体存活率。该研究纳入手术加上放化疗(TMZ)后病程进展的GBM患者，其结果显示瑞戈非尼组和洛莫司汀组的中位总体存活期分别是7.4月(95%CI: 5.8~12.0)和5.6月(4.7~7.3; HR=0.50,95%CI: 0.33~0.75, P=0.0009)。两组均无药物相关死亡。

2020年NCCN指南建议瑞戈非尼用于复发胶质瘤，国内目前没有广泛应用。BRAF基因多见于儿童胶质瘤，BRAF实体瘤全球多中心VE-BASKET试验对BRAF V600E突变的跨26个癌种的患者(年龄18~90岁)行维莫非尼单药治疗(960 mg，每日两次)。其中胶质瘤24例，总有效率为33%，中位反应时间为13个月。结果显示接受单药BRAF抑制有比以前认识到更广泛的临床活性。该研究预示BRAF抑制剂可能是胶质瘤治疗的重要补充。

MGMT启动子非甲基化患者预后相对较差，2018年针对MGMT非甲基化GBM患者开展的一项Ⅱ期临床试验使用了一种能穿过血脑屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制剂Paxalisib，2020年4月公布的中期数据显示，患者接受手术切除后行TMZ联合同步放化疗，后将Paxalisib作为辅助治疗药物，25%的患者在15个月随访中保持病情无进展状态，该试验认为对于新诊断的MGMT启动子未甲基化状态的GBM，Paxalisib最大耐受量为60 mg。NTRK基因可促进肿瘤的异常增殖，拉罗替尼在NTRK融合阳性神经系统肿瘤中显示出疗效。

NAVIGATE(NCT02576431)Ⅱ期篮子试验和SCOUT(NCT02637687)Ⅰ/Ⅱ期试验分别纳入13例高级别胶质瘤(HGG)、7例低级别胶质瘤(LGG)、2例神经胶质瘤、2例神经上皮瘤、1例CNS神经母细胞瘤和1例小圆形蓝细胞瘤的患者。对这两个临床试验综合分析，HGG患者的客观应答率为38%(95%CI: 0.14~0.68)。所有患者24周疾病控制率为77%(95%CI: 0.56~0.91)，12个月OS率为86%，该研究中拉罗替尼的耐受性良好，大多数不良事件(AE)为1级和2级。

研究表明拉罗替尼(Larotrectinib)在NTRK融合阳性中枢神经系统(CNS)肿瘤患者中显示出有效的反应和疾病控制。IDH基因突变可以显著降低胶质瘤细胞DNA损伤修复能力，有研究表明PARP1/2抑制剂Olaparib可扩大IDH突变对胶质瘤细胞的影响。2021ASCO公布了Olaparib单药治疗IDH突变型高级别脑胶质瘤的进展。纳入标准为经过多重放化疗的IDH突变复发高级别脑胶质瘤患者(n=35)。中位PFS和OS分别为2.3月和15.9月。结果显示Olaparib单药治疗表现出一定疗效，未来可能与烷化剂联合使用。

安罗替尼(anlotinib)对VEGFR-2和VEGFR-3具有较高选择性，其与二者结合可以抑制血管新生从而达到抗肿瘤效果。有关安罗替尼的临床试验目前正在进行。2020年发表了一项安罗替尼联合STUPP方案治疗初诊GBM患者的Ⅱ期研究(n=10)。该研究中患者术后统一行放疗(60Gy，30次)+TMZ(75 mg/m2，口服，1次/日)+安罗替尼(8 mg，口服，1次/日，d1~14/3周)治疗。完成辅助治疗的患者继续应用安罗替尼(8 mg，口服，1次/日，d1~14/3周)。

截至该文作者撰写时，这些患者均未出现疾病进展。结果显示安罗替尼在安全性方面整体可控，未发生治疗相关死亡事件。2021年一项囊括30例复发GBM患者的研究指出，安罗替尼联合TMZ中位PFS为8.3月，中位OS为10.8月，其不良反应尚可，其有效性需要进一步证实。值得注意的是，有研究指出安罗替尼有放疗增敏作用，其机制可能与其下调Caveolin-1从而抑制MAPP磷酸化通路有关。该特性能否应用于临床实践有待进一步研究。

目前国内一项多中心盐酸安罗替尼胶囊联合STUPP方案对比标准STUPP方案治疗新诊断胶质母细胞瘤的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验正在进行中。

9.病毒治疗

病毒治疗是近年来胶质瘤治疗的新方法，很多临床试验已经开展，并取得了一些成果。DNX-2401是一种具有完全复制能力的溶瘤腺病毒，在一项对37例复发胶质瘤患者的Ⅰ期临床研究中，患者接受单次瘤内注射DNX-2401治疗，20%患者生存超过3年，结果令人鼓舞。同时，在治疗后的肿瘤组织中可以观察到直接的溶瘤效应以及由病毒介导的免疫反应。

类似的还有溶瘤病毒HSV-1，在关于此病毒的Ⅰ期试验中，12例IDH野生型的复发儿童高级别胶质瘤中，在11例患者中观察到了影像学、神经病理学或临床缓解。这些患者的中位总生存期为12.2个月(历史对照5.6个月)。截至2020年6月5日，在接受治疗18个月后，11例患者中仍有4例存活。溶瘤病毒显著增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量，表明免疫反应强烈，可将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。

另一项研究对61例复发IDH野生型GBM患者进行了PVS-RIPO重组脊髓灰质炎病毒Ⅰ期临床试验。接受脊髓灰质炎病毒治疗的患者中，约21%存活36个月以上，而历史对照组中仅有4%存活36个月。PVS-RIPO重组脊髓灰质炎病毒治疗复发IDH野生型胶质母细胞瘤可使患者获益。

10.患者的全程管理

胶质瘤的复杂性、难治性和易复发性决定了胶质瘤患者全程管理的必要性。实现患者的全程管理首先需要建立良好、迅速的医患沟通通道。对于已经确诊为高级别胶质瘤的患者，由于其病情变化较快，迅速而有效的医患沟通十分必要。其次全程管理不仅要求对在院患者负责，也要求对出院患者的病情有一定程度的了解，包括出院后放疗的时间、放疗剂量、药物服用时间、药物服用剂量、复查核磁的情况等，目前多数医院采用电话随访的形式监测出院后患者的情况，但是形式可以变化，如部分医院采用公众号、医疗APP等形式。

总而言之，对于新入的患者，从就诊开始，医生需要对患者病情有全面准确的评估，尤其是脑功能区的手术，医生必须详细告知患者可能存在的风险，同时评估患者能否承受手术带来的打击，其中包括患者的心理评估以及患者家属的心理评估。

胶质瘤术前患者的全程管理部分医院引入了多学科团队(multidisciplinaryteam, MDT)。MDT可以最大限度地克服单一学科的限制，为患者的治疗质量提供更好的保障，目前中国在MDT建设方面处于较为先进的行列。患者出院后，医生需要对手术后放疗及化疗方案、定期复查结果有一个大概的掌握，发现问题后可以及时处理，这样能大大提高胶质瘤患者的生活质量和生存期。

11.问题和展望

目前脑胶质瘤的治疗离不开手术、化疗和放疗三道利器，2021年版WHO诊断指南将分子病理提到了新的高度，不仅参与胶质瘤的诊断、分型、预后评估，而且还参与胶质瘤分级，这提示我们以后的研究方向主要是从分子机制方面入手研究胶质瘤的发生、发展。近年来电场治疗是一种应用全新机制治疗胶质瘤的方法，脱离了主流研发中三道利器的束缚，且被诸多研究证实有效，可以作为治疗胶质瘤的重要补充，该治疗方法应用前景广阔，但目前面临的问题是高昂的费用极大限制了该治疗方法的普及。

免疫治疗和靶向治疗二者虽然发展前景较为乐观，但目前主要问题是成熟的治疗方法较少，临床使用受到一定的限制。病毒治疗目前普遍尚处于起步阶段，受认可程度不如免疫治疗和靶向治疗，可以考虑为胶质瘤临床治疗中的辅助。随着人类对胶质瘤认识的增加，患者的全程管理已经获得普遍共识，再加上目前国内对临床试验较为重视，相信在不久的将来能够将胶质瘤的诊疗水平提到一个新的高度。

来源：张宇,何堃宇,冯世宇.脑胶质瘤诊疗进展[J].肿瘤防治研究,2022,49(06):528-534.