胰管导管腺癌是一种致命的疾病，治疗方法选择有限，生存率低。研究人员使用单细胞/核RNA测序，批量蛋白质基因组学，空间转录组学和细胞成像研究了来自31名患者的83个空间样本。肿瘤细胞的亚群表现出增殖，KRAS信号传导，细胞应激和上皮到间充质转变的特征。图谱突变和拷贝数事件将肿瘤群体与正常和过渡细胞区分开来，包括腺泡至导管化生和胰腺上皮内瘤变。空间转录组学数据的病理学辅助反卷积识别出具有不同组织学特征的肿瘤和过渡亚群。显示出TIGIT在耗尽和调节性T细胞中的协调表达，以及肿瘤细胞中Nectin的协调表达。化学耐药样品含有三倍富集的炎症性癌症相关成纤维细胞，这些成纤维细胞上调金属硫蛋白。研究揭示了对胰管导管腺癌肿瘤错综复杂的亚结构的更深入理解，并可能有助于改善这种疾病患者的治疗。

该研究发表于《Nature Genetics》，是人类肿瘤图谱网络的一部分。

人类肿瘤图谱网络

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胰腺癌的治疗选择很少，生存率有限，只有9%的患者在诊断后仍活五年。但是，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员对胰腺癌进行了详细分析，揭示了这些肿瘤发展过程中两个关键转变点的细节即从正常细胞到癌前细胞的转变，以及从癌前细胞到癌细胞的变化。了解这些转变将有助于开发新的疗法。该研究还提供了对治疗耐药性的见解，以及如何利用免疫疗法来治疗这种侵袭性肿瘤类型。

胰腺癌难以治疗，为了开发更好的治疗方法，需要了解胰腺中正常，健康的细胞如何癌变。

研究人员对参与该研究的31名患者捐赠的83个胰腺肿瘤样本的遗传学和蛋白质制造进行了深入分析。他们注意到肿瘤在肿瘤体积和患者接受治疗的不同时间之间的差异。

研究人员有很多这些肿瘤某时刻的快照，但真正缺少的是肿瘤的生长过程，因此，很难在治疗范围内研究患者的这些肿瘤。人类肿瘤图谱网络的重点是记录跨空间和时间的肿瘤，这样研究者就有了更多的连续片段，而不是不同时刻的快照。

胰腺癌发展的两个关键过渡点

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研究人员绘制了胰腺癌发展的两个关键过渡点。一种涉及正常胰腺细胞在癌前病变时发生的转变，第二个转变点涉及从癌前细胞到早期癌细胞的转变。而未来的研究将集中在第三个关键过渡点上:即原始肿瘤到转移性疾病，扩散至身体的其他部位。

除了过渡图谱之外，研究者还确定了这些短暂状态下细胞的特征，为未来检测尚未癌变但正在路上的细胞的策略打开了大门，这可能帮助开发预防癌症的方法。

克服治疗中的化学耐药性

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另一个关键发现与所谓的检查点免疫疗法的新策略有关，该策略已被证明在攻击胰腺肿瘤方面无效。研究人员发现了一种新的信号分子组合，该组合可能被证明可用于靶向T细胞到胰腺肿瘤细胞。这样的治疗帮助T细胞杀死那些癌细胞。

研究人员表示他们基本发现了使用胰腺癌中存在的两种不同分子的平行相互作用。并对探索这种相互作用的前景感到兴奋，它可以作为为这种肿瘤类型开发新型检查点免疫疗法的一种方式。

随着时间的推移，大多数胰腺肿瘤对化疗产生耐药性，这项新研究揭示了丁磊所说的化学耐药性特征，该特征描述了肿瘤如何变化和适应。

研究人员发现，肿瘤周围炎症细胞(称为炎症性癌症相关成纤维细胞) 的三倍增加与化疗的抵抗力密切相关。这些发现表明，靶向肿瘤微环境中的炎性成纤维细胞可能是克服这些治疗肿瘤中化学耐药性的关键。总体而言，该研究提出了胰腺癌研究中需要探索的一些新策略和领域。