肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新增确诊病例超75万人，其中一半左右在中国，而我国也一直被称为“肝癌大国”。在原发性肝癌中，肝细胞癌(HCC)占75%-85%，且多数HCC患者在确诊时已为中晚期，失去了手术机会[1]。

好在近年来，针对晚期HCC的免疫治疗迅速发展，其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(Atez/Bev)的靶向免疫联合治疗方案，成功改善了晚期HCC患者的总生存期(OS)，成为临床指南推荐的一线治疗方案之一[2]。

然而关键临床研究IMbrave150的数据显示，接受Atez/Bev治疗的患者客观缓解率仅为30%，有效率仍然说不上高，且尚无预测HCC免疫治疗疗效的生物标志物[3]，临床上迫切需要有效的标志物，以指导免疫治疗决策，识别可能的获益患者。

近日，来自日本的Takeshi Hatanaka博士团队开展了一项多中心、回顾性研究，探讨了由甲胎蛋白(AFP)和C反应蛋白(CRP)组成的CRAFITY评分，在接受Atez/Bev治疗的HCC患者中的疗效预测作用，研究结果发表于Hepatology International杂志。

研究显示，AFP≥100ng/mL和CRP≥1.0mg/dL与无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著相关：CRAFITY评分为0、1和2的患者的中位PFS分别为11.8个月、6.5个月和3.2个月，中位OS则分别为未达到、14.3个月和11.6个月。与此同时，CRAFITY评分为0的患者发生治疗相关不良事件的百分比，也低于CRAFITY评分为1和2的患者[4]。

这项研究表明，CRAFITY评分简单易行，可用于预测HCC免疫治疗疗效和治疗相关不良事件。

这项研究纳入了2020年9月至2021年11月，来自日本21个不同医疗机构的325名接受Atez/Bev治疗的HCC患者，其中有28名患者的基线CRP数据缺失，最终297名患者被纳入这项回顾性研究。

入组患者每3周接受一次Atez/Bev静脉注射，其中阿替利珠单抗1200mg，贝伐珠单抗15 mg/kg，治疗持续到出现不可接受或严重的不良事件，或观察到临床肿瘤进展。

使用5.0版常见不良反应事件评价标准(CTCAE)来评估不良事件，肿瘤分期由巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统确定，通过Child-Pugh分级和白蛋白胆红素(ALBI)评分评估肝功能。至于关键的CRAFITY评分，则由检测到的AFP和CRP值确定，具体如下：

CRAFITY评分标准

在基线特征方面，CRAFITY评分为1分或2分的患者相比，CRAFITY评分为0分的患者显示出更好的体力评分、更好的肝功能、一线治疗比例更高和HCC疾病分期相对较早。

接下来，我们看看这项研究的主要结果。

在CRAFITY评分为0、1和2分的患者中，分别有119、101和37名患者显示出确认的影像学缓解，三组间影像学缓解率(p=0.20)和客观缓解率(ORR)(p=0.80)无显著差异，而疾病控制率(DCR)有显著差异(p=0.029)。

CRAFITY评分与影像学缓解之间的相关性

数据显示，患者中位PFS为6.85个月(95%CI，6.0-8.0)，其中144名患者(48.8%)发生临床疾病进展或死亡;截止数据分析时，中位OS未达到，6个月和12个月OS率分别为89.9%(95%CI，85.3-93.1)和66.1%(95%CI，55.6-74.6%)，其中有52名患者(17.5%)死亡。

所有患者无进展生存率(a)和总生存率(b)的Kaplan-Meier曲线

多因素分析显示，患者AFP和CRP水平与PFS、OS显著相关：AFP≥100 ng/mL的患者疾病进展风险增加97%，死亡风险增加1.74倍;CRP≥1.0 mg/dL的患者疾病进展风险增加51%，死亡风险增加87%。

PFS和OS相关因素的多变量分析

CRAFITY评分为0、1和2分患者的中位PFS分别为11.8个月(95%CI，6.4-NA)，6.5个月(95%CI，4.6-8.0)和3.2个月(95%CI，1.9-5.0)(p<0.001);同时，CRAFITY评分为0分的患者的中位OS未达到，而1分和2分的患者的中位OS分别为14.3个月(95%CI，10.5-NA)和11.6个月(95%CI，4.9-NA)(p<0.001)。

CRAFITY评分为0的患者6个月和12个月的OS率分别为94.7%(95%CI，88.4-97.6)和81.1%(95%CI，66.1-89.9%)，CRAFITY评分为1的患者为92.9%(95%CI，85.6-96.6%)和63.5%(48.3-75.3%)，CRAFITY评分为2的患者为63.6%(95%CI，44.5-77.7%)和33.2%(95%CI，10.5-58.3%)。

根据CRAFITY评分，无进展生存率(a)和总生存率(b)的Kaplan-Meier曲线

安全性分析显示，所有患者中最常见的不良事件是疲劳(n=75，25.3%)，其次是蛋白尿(n=71，23.9%)、食欲下降(n=70，23.6%)、高血压(n=58，19.5%)和肝损伤(n=40，13.5%)。

其中，3级肝损伤(p=0.036)、任何级别的食欲下降(p=0.002)，任何级别的蛋白尿(p=0.039)、任何级别的发热(p=0.011)和任何级别的疲劳(p=0.032)这些不良事件的发生率，在CRAFITY评分为0的患者中最低，其次是CRAFITY评分为1和2的患者，三组间差异显著，有统计学意义。

以上结果表明，CRAFITY评分也可以预测治疗相关不良事件。

CRAFITY评分预测治疗相关不良事件

CRAFITY评分是由Matthias Pinter博士等人基于炎症指标CRP和肿瘤学指标AFP构建的免疫治疗评分[5]，但当时研究中超过一半的患者接受了免疫单药治疗，CRAFITY评分预测Atez/Bev联合治疗的生存数据和安全性有限。

而Takeshi Hatanaka博士等人本次进行的分析，首次评估了CRAFITY评分在接受Atez/Bev联合治疗的HCC患者中，对疗效及不良事件的预测价值，提示AFP≥100ng/mL和CRP≥1.0mg/dL是接受Atez/Bev治疗的HCC患者PFS、OS和治疗相关不良事件的相关预测因素，由AFP和CRP组成的CRAFITY评分将有助于临床医生为患者进行疗效预测和危险度分层，并制定个性化治疗方案。

参考文献：

1.Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6. Published 2021 Jan 21. doi:10.1038/s41572-020-00240-3

2.Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020;38(36):4317-4345. doi:10.1200/JCO.20.02672

3.Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745

4.Hatanaka T, Kakizaki S, Hiraoka A, et al. Prognostic impact of C-reactive protein and alpha-fetoprotein in immunotherapy score in hepatocellular carcinoma patients treated with atezolizumab plus bevacizumab: a multicenter retrospective study [published online ahead of print, 2022 Jun 24]. Hepatol Int. 2022;10.1007/s12072-022-10358-z. doi:10.1007/s12072-022-10358-z

5.Scheiner B, Pomej K, Kirstein MM, et al. Prognosis of patients with hepatocellular carcinoma treated with immunotherapy - development and validation of the CRAFITY score. J Hepatol. 2022;76(2):353-363. doi:10.1016/j.jhep.2021.09.035