脑转移是癌症相关死亡的最常见原因之一，而且在晚期黑色素瘤患者中发生得非常频繁。尽管新的免疫疗法对一些黑色素瘤脑转移患者有效，但人们对黑色素瘤扩散到大脑和对许多疗法的反应率较低的原因知之甚少。

如今，在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学等研究机构的研究人员完成了对黑色素瘤脑转移瘤中细胞的最全面的研究之一，发现了可能促进新一代疗法开发的细节。相关研究结果发表在2022年7月7日的Cell期刊上，论文标题为“Dissecting the treatment-naive ecosystem of human melanoma brain metastasis”。

论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院医学助理教授Benjamin Izar博士说，“脑转移在黑色素瘤患者中极为常见，但我们对其背后的生物学只有初步了解。我们的研究让我们对这些肿瘤的基因组学、免疫学和空间组织有了新的认识，并成为进一步发现和探索治疗的基础。”

创新方法允许更深入的分析

为了开始了解为什么黑色素瘤脑转移会逃避目前的治疗，Izar和他的团队需要发明新的技术来对冷冻的大脑样本进行单细胞遗传分析。

Izar说，“这类研究通常是在新鲜的大脑样本上进行的，这些样本供不应求，极大地限制了可以分析的肿瘤的数量。相比之下，我们的组织库里有许多冷冻的黑色素瘤样本。这项创新还使我们能够分析来自未接受治疗的患者的组织，让我们在肿瘤及其微环境被治疗改变之前观察到它们的生物学特性。”

揭示治疗靶标

通过几十名黑色素瘤患者的转移性肿瘤，Izar和他的同事们分析了10万多个细胞中表达的基因。这一分析显示，黑色素瘤脑转移瘤比转移到身体其他部位中的黑色素瘤转移瘤具有更不稳定的染色体。

论文共同第一作者、Izar实验室分子博士后研究员Johannes C. Melms博士说，“染色体不稳定是较大染色体片段的永久获得和丧失;这一过程触发了信号通路，使细胞更容易扩散，并能更好地抑制身体的免疫反应。”

这些信号通路可能是重要的治疗靶标。Melms说，“几种减少染色体不稳定性的实验性药物很快将在人类身上进行测试。我们如今有理由在脑部黑色素瘤转移的患者中评估这些药物。”

躲避免疫系统

这些作者还发现了黑色素瘤脑转移瘤的另外两种特征，这两种特征可能有助于将癌细胞隐藏在患者的免疫系统中。他们发现这些脑转移瘤以一种促进癌症生长的方式改变了肿瘤微环境中的免疫细胞，特别是巨噬细胞和T细胞。他们发现，这些癌细胞在大脑内采取了类似神经元的状态。

论文共同第一作者、Izar实验室计算学博士后研究员Jana Biermann博士说，“这些变化有可能帮助肿瘤细胞在新环境中适应和生存，同时避免随后的免疫反应。”

首次空间分析

最后，这些作者能够对黑色素瘤脑转移瘤进行首次空间分析，通过对这些肿瘤的多个切片进行分析和拼凑，就像CT扫描仪创建三维图片那样。

Izar说，“事实证明，从一个肿瘤到另一个肿瘤，甚至在一个特定的肿瘤内，在代谢和免疫途径方面有相当多的地理变化。我们刚刚开始了解如何看待空间变异性，但很明显，这将是增加肿瘤对新型疗法作出完全反应的机会的关键。”