胶质母细胞瘤(gliobastomamultiforme，GBM)是成人最具侵袭性的原发性中枢神经系统肿瘤，总生存期<15个月。目前公认的治疗方案以手术为基础，辅以放疗及替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化疗的综合治疗，但治疗效果仍不理想，探索新的治疗方式具有重要意义。

肿瘤治疗场(tumortreatingfields，TTF)是一种非侵入性治疗方法，选择性杀伤恶性肿瘤细胞。美国食品药品监督管理局已批准其用于复发及新诊断GBM的治疗。研究表明，TTF与TMZ联合治疗的疗效高于各自单独使用的效果，但机制不完全清楚。本文对TTF与TMZ联合治疗GBM的研究进展进行综述，为GBM治疗提供参考。

1.TTF

1.1TTF的原理

TTF的作用机制依赖交流电场在区域内破坏细胞内高度协调结构，这些结构为有丝分裂所必需。TTF采用中频(200kHz)和低强度(1~3V/cm)电场，导致各种抗有丝分裂效应，包括纺锤体破坏和细胞动力学异常组装、有丝分裂阻滞、细胞分裂过程中带电的细胞内大分子介电泳，最终细胞后代呈多倍和非整倍性，致克隆形成潜能丧失和免疫原性细胞死亡，而静态细胞存活。

体外研究还表明，TTF可诱导应激效应，最终导致免疫介导及其他死亡途径激活。此外，TTF还诱导自噬作用，可对细胞迁移、侵袭邻近组织倾向进行调节。

1.2临床应用

Optune是一种便携医疗设备，由发生器、背包以及绝缘陶瓷盘构成，产生预设200kHz、在成对正交方向传递的TTF。该设备可直接应用于病人头皮，由病人独立操作。

1.3并发症

最常见的并发症是局部轻中度皮肤损害，包括皮炎、溃疡、皮肤感染、机械或热损伤。原因可能有：水凝胶和胶带的过敏性刺激、反复剃刮头皮的机械性损伤、物理压力以及皮肤灌注减少。一下情况会增加这些风险：头部存在疤痕、硬物以及先前接受过放射治疗等。其次，头痛也是较为常见的不良事件。

研究表明，避免高温环境、减少长时间阳光暴露并控制过度发汗，可降低皮肤损害的发生率及损害程度。此外，电动剃须刀及局部抗生素、激素的应用，可缓解皮肤损害症状。

2.TTF联合TMZ治疗GBM

2.1联合治疗的理论基础

TMZ单独应用对O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methyl-guanine-DNAmethytransferase，MGMT)启动子未甲基化BGM病人，疗效极差。联合治疗可发挥协同抗肿瘤作用，且与TMZ耐药性无关。

原因可能是TTF阻止快速分裂细胞的有丝分裂，增加肿瘤细胞对化学药物的敏感性;通过增加抑癌基因p53、Bax和Caspase-3的表达及降低Bcl-2和CyclinD1的表达，调节活性氧簇参与的氧化还原机制，协同增强促细胞凋亡效果，增加肿瘤对化学疗法的敏感性，并导致TTF对肿瘤耐药作用逆转。因此，联合应用可治疗新诊断的GBM，也可作为复发GBM的单一疗法。

2.2主要临床试验

在一项Ⅲ期临床试验中，695例幕上性GBM随机分配接受联合治疗和仅接受TMZ治疗，联合治疗组中位无进展生存期和中位总生存期分别为6.7个月和20.9个月，TMZ单药组为4.0个月和16.0个月;此外，治疗组与对照组社会功能在统计学上无明显差异，提示联合治疗并不会降低生活质量。

尽管，联合治疗可提高生存率，但缺乏MGMT启动子甲基化的病人生存期仍明显短于MGMT甲基化者，表明TTF并不能完全逆转TMZ在MGMT未甲基化病人中疗效低的问题。

2.3联合治疗的剂量与方式

TTF在150~200kHz频率具有最高的细胞毒性;电场强度从1V/cm增加到2~3V/cm时，细胞毒性增加;当电场强度超过2.25V/cm时，细胞增殖被完全抑制。TTF在幕上以不均匀方式分布，因颅内不同结构的异质组织介电特性而异，可根据神经影像学检查进行治疗计划优化，确定所需强度。治疗中位持续时间9个月，神经影像会发生明显改变，此时应重新计划并制定治疗方案。

此外，有丝分裂在任何随机方向发生，因此在多个连续方向使用TTF，可观察到额外的细胞毒性作用。临床上，应尽可能增加不同角度的电极片，以达到最大治疗效果。为确保治疗收益，建议治疗时间>18h/d;定期评估头皮，对皮肤损害适当控制;治疗开始后2~3个月常规行MRI扫描。目前，尚无文献表明，联合治疗是否需改变TMZ剂量，仍需未来进一步研究。

2.4TTF联合TMZ的不良事件

联合治疗最常见的不良事件仍是皮肤反应。原因可能是两者作用的叠加：TTF对活动细胞有丝分裂等过程的破坏;TMZ的DNA烷基化诱导细胞死亡作用——进一步干扰正常细胞的生存。联合治疗可损害正常的皮肤更新和伤口愈合，增加糜烂或溃疡可能。TMZ引起中性粒细胞和血小板减少，若操作中发生皮肤损伤，则会继发更高的感染或出血风险。此外，皮疹也是联合治疗常见并发症。

为预防皮肤反应，传感器阵列应根据头部大小、肿瘤大小放置，同时应考虑手术疤痕和切口，如将陶瓷片避开疤痕等。一旦出现不良事件，应与皮肤科医生沟通，确定治疗方案。联合治疗没有明显的3、4级不良事件，受试者发生神经系统事件的比例为22%，癫痫发作发生率为7%，头痛发生率为2%;而仅接受TMZ治疗的病人，三者发生率分别为25%、8%、2%。

总之，自TTF开始临床研究以来，已有十多年的历史，其与TMZ联合治疗胶质瘤的方式，逐渐成为现有治疗外，又一重要的治疗方法。根据目前的临床试验，联合治疗的确可以延长生存期并提高生存质量。但局限性仍然存在：如联合治疗无法逆转缺乏MGMT启动子甲基化病人在单独应用TMZ治疗时生存期较短的问题，以及较为常见的局部皮肤毒性事件。确定联合治疗的临床有效性，并减少并发症，还有待进一步探究。

来源：王伟亮,侯伟良,梁鹏.肿瘤治疗场联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的进展[J].中国临床神经外科杂志,2022,27(02):135-137.