科研人员提出USP7降解剂作为p53突变型癌症的潜在治疗策略
P53是一种肿瘤抑制蛋白，属于最早发现的肿瘤抑制基因之一，但在超过一半的人类癌症中均出现p53的突变。突变型p53丧失了自身的抑癌功能，并影响野生型p53蛋白、抑制其功能，进一步促进肿瘤的生成。
p53是一种肿瘤抑制蛋白，属于最早发现的肿瘤抑制基因之一，但在超过一半的人类癌症中均出现p53的突变。突变型p53丧失了自身的抑癌功能，并影响野生型p53蛋白、抑制其功能，进一步促进肿瘤的生成。因此，开发新的策略来治疗p53突变型癌症是临床需求，且颇具挑战。
泛素特异性蛋白酶7(USP7)是p53通路的关键调控因子，可将MDM2去泛素化，使MDM2在细胞内的水平增加，进而下调p53。USP7在多种癌症如前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、肝癌和肺癌等中过表达。
近日，中国科学院上海药物研究所研究员周兵、李佳及周宇波，设计合成了首个能高效选择性降解USP7的小分子探针U7D-1，并探究了其在p53野生型细胞和p53突变型细胞中的抗肿瘤活性与作用机制。6月12日，相关研究成果以Discovery of a Potent and Selective Degrader for USP7为题，在线发表在《德国应用化学》上。
U7D-1在RS4;11细胞中能高选择性地降解USP7，同时对p53野生型癌细胞的生长表现出比USP7抑制剂相当或者更强的抑制活性。更重要的是，U7D-1在p53突变型癌细胞系中显示出较强的生长抑制活性，而USP7抑制剂几乎没有活性。作用机制研究表明U7D-1的抗肿瘤活性主要源于对USP7的降解。
为进一步探索作用机理，科研团队进行转录组分析，结果显示U7D-1能显著上调凋亡通路相关基因的表达，而下调E2F通路相关基因的表达，推测USP7降解可能通过调节凋亡和E2F通路而对p53突变型癌细胞发挥抗肿瘤活性。研究表明靶向USP7降解可能为p53突变型癌症提供新的治疗策略。
研究工作得到国家自然科学基金、上海市科学技术委员会等的支持。中国科学院大学杭州高等研究院的科研人员参与研究。
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