在一项新的研究中，来自费城儿童医院的研究人员与Beam Therapeutics公司合作，利用碱基编辑法开发并测试了一种“现成的”嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法，旨在通过对称为7CAR8的CAR-T细胞进行精确编辑，减少其他编辑方法可能带来的不必要和不可预知的结果的风险。

相关研究结果近期发表在Blood期刊上，论文标题为“Cytosine Base Editing Enables Quadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells forT-ALL”。他们在多种临床前模型中发现7CAR8高度有效地对抗T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。T-ALL在复发的情况下往往对化疗没有反应，治愈的机会很低。如果获得批准， 7CAR8有望能成为这些患者的一种有效和拯救生命的疗法。

CAR-T细胞疗法已经彻底改变了复发或难治性血癌的治疗方法，美国食品药品管理局(FDA)已经批准了几种CAR-T细胞产品用于治疗一些血癌。然而，这些产品涉及从癌症患者身上采集T细胞并进行基因修饰，这带来了许多挑战。利用来自健康供者者的T细胞构建的CAR-T细胞将绕过许多这些问题，并有可能提供一种按需的、“现成的”产品。这类产品需要进行基因修饰，以防止移植物抗宿主疾病(GVHD)和患者的免疫细胞对CAR-T细胞的排斥。

为了解决这些障碍，一些科学家们使用了基因组编辑对异体CAR-T细胞产品进行了基因修饰，但是其中的许多工具---比如CRISPR-Cas9---依赖于DNA双链断裂(DSB)，这可能会导致意外的结果，并可能产生不可预知的后果。这些不理想的结果会产生重大的临床后果，并有可能危及以这种方式生产的“现成的”CAR-T细胞的批准或有用性。

碱基编辑是一种新兴的技术，能够在特定位点上高精度和高效率地进行单碱基对改变。碱基编辑器的设计目的是在不产生DNA双链断裂的情况下沉默基因表达，与CRISPR-Cas9等技术相比，可能会减少不希望出现的编辑结果。

为了确定碱基编辑产生的CAR-T细胞在临床上是否可行，来自费城儿童医院的研究人员在癌症中心主治医生Caroline Diorio的领导下，与Beam Therapeutics公司合作，对针对复发或难治性T-ALL的“现成的”CAR-T细胞进行了测试，其中这种CAR-T细胞靶向在绝大多数T-ALL细胞中高度表达的表面受体CD7。鉴于CD7也在健康细胞的表面表达，这些作者利用胞嘧啶碱基编辑进行了四次碱基编辑，构建出7CAR8，这被认为是第一个同时进行四次基因编辑的CAR-T细胞产品，正朝着临床开发方向发展。

在多项体内和体外临床前研究中，这些作者观察到7CAR8没有影响T细胞增殖，也不会导致基因组重排。他们还观察到，7CAR8在体外和体内细胞系模型以及多种T-ALL的患者衍生异种移植(PDX)模型中具有高度活性。论文共同作者、费城儿童医院主治医师Sarah K. Tasian博士目前正在实验室中对另一种儿科癌症---急性骨髓性白血病(AML)---的临床前模型测试这种疗法。

论文共同作者、费城儿童医院儿童癌症研究中心主治医师兼临床研究主任David T. Teachey博士说，“实验室研究表明，7CAR8在临床前模型中具有高度的活性，如果获得批准，有可能成为复发或难治性T-ALL儿童和成人患者的治愈性疗法。它也有可能用于治疗其他CD7+恶性肿瘤，比如T细胞淋巴细胞淋巴瘤，急性骨髓性白血病亚群。基于这些结果，我们计划将7CAR8转化为复发或难治性T-ALL的儿童和成人患者的临床治疗。这种高度适应性的碱基编辑方法也有可能用于构建‘现成的’针对其他免疫治疗靶标的CAR。”