作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，肺癌是无数家庭和个人心头的阴霾[1]。有研究预测在2022年中国癌症发病总人数将高达482万例，癌症死亡病例高达321万例，其中肺癌是致死人数第一的恶性肿瘤[2]。

传统的肺癌治疗手段包括放疗，化疗和手术治疗。新辅助化疗虽然可以在一定程度上提高患者的五年生存率[3]，然而大量接受新辅助化疗的患者出现了乏力、肺炎等不良事件。因此，免疫治疗作为一种临床疗效较好、并发症较少的新兴治疗方法，有望成为新辅助治疗的重要手段[4]。

虽然PD-1抑制剂在多种癌症中已被证明应用安全有效[5]，但是目前很少有研究评估PD-1抑制剂用于非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助治疗的患者长期预后情况。近日，由国家癌症研究中心、中国医学科学院高树庚教授带领的研究团队在Journal of Thoracic Oncology发表了一项重要的研究成果[6]。

研究首次揭示，在中位时间达到37.8个月的随访中，接受PD-1抑制剂信迪利单抗新辅助治疗的NSCLC患者，3年的整体生存率(OS)为88.5%，3年的无疾病生存率(DFS)为75.0%。其中PD-L1阳性表达的患者，3年的OS和DFS分别为95.5%和81.8%!

该研究的结果首次证实，新辅助免疫治疗患者的长期OS，显著优于只接受化疗和手术治疗的患者，这表明PD-1抑制剂作为新辅助治疗的重要手段，具有用于可手术NSCLC患者的巨大潜力。

从2018年3月到2019年3月，共计有40名患者被列入本研究随访名单中，这些患者均在手术前使用了2次信迪利单抗，术后则可选择不同的辅助治疗方案。患者在第一次新辅助治疗后的29~43天内接受手术，研究者还通过正电子发射断层成像-计算机断层摄影(PET-CT)，评估患者在登记入院时和手术前的肿瘤代谢情况。

NSCLC患者接受的治疗策略

该研究的主要终点是不良事件(AEs)、非手术延迟率和手术并发症。关键的次要终点是3年总生存率(OS);1年、2年、3年无病生存率(DFS);1年、2年、3年无事件生存率(EFS)和主要病理缓解(MPR)评价。

在36例新辅助治疗患者队列中，共有4例患者死亡，6例复发，患者整体3年的OS率为88.5% (95% CI: 78.5 -99.8) ，3年的DFS率为75.0% (95% CI: 62.1-90.6);在22例PD-L1阳性(TPS≥1%)的患者队列中，1例死亡，3例复发，3年的OS率为95.5% (95% CI: 87.1 -100)，3年DFS率为81.8%(95% CI: 67.2-99.6)。

患者三年生存曲线(A)及PD-L1阳性患者生存曲线(B)

为了评估PD-L1表达水平是否可以作为预测患者免疫治疗疗效的因素，研究者将患者分为PD-L1阳性队列(PD-L1表达水平≥1%)和PD-L1阴性队列(PD-L1表达水平<1%)。结果显示，PD-L1阳性队列表现出显著更好的无疾病生存率(P = 0.0325)。

根据PD-L1表达水平划分的无疾病进展生存

为了评估肿瘤突变负荷(TMB)、MPR、病理完全响应( pCR)是否可以作为预测患者新辅助免疫疗效的因素, 研究者将患者分为TMB≥10和TMB<10两组，结果显示TMB较高的患者有DFS更好的趋势(DFS, HR, 0.164 [95% CI, 0.019 - 1.414]; log-rank P = 0.0612);

按同样的模式将患者分为MPR和non-MPR组，也能看到MPR的患者有DFS更好的趋势(DFS, HR, 0.350 [95% CI, 0.074 to 1.652]; log-rank P=0.1656);将患者分为pCR和non-PCR组，pCR的患者有DFS更好的趋势(DFS, HR, 0.499[95% CI, 0.062 to 3.991]; log-rank P = 0.5041)。

评估TMB，MPR，pCR是否可以作为预测免疫治疗疗效的因素

研究者还通过倾向得分匹配(PSM)的方法，回顾性地从之前接受新辅助化疗及手术治疗(NC-cohort)和前期手术治疗(US-cohort)患者中1:1选择病例，与接受新辅助免疫治疗 (NI-cohort)的患者匹配，比较不同治疗模式患者的预后情况。结果显示，NI-cohort比其他两个队列有更好的预后。

接受不同治疗方式患者的三年预后变化

总而言之，本次研究进一步提示了PD-1抑制剂作为NSCLC新辅助治疗的有效性和可行性，尤其是初步证实了免疫单药治疗的长期生存获益，且免疫新辅助治疗可能对PD-L1阳性、肿瘤突变负荷高的患者具有更好的临床疗效。该研究为使用免疫疗法作为NSCLC的新辅助治疗提供了新的见解。

参考文献：

[1]SIEGEL R L, MILLER K D, FUCHS H E, et al. Cancer Statistics, 2021 [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33.

[2]XIA C, DONG X, LI H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants [J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135(5): 584-590.

[3]BURDETT S, PIGNON J P, TIERNEY J, et al. Adjuvant chemotherapy for resected early-stage non-small cell lung cancer [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, (3): CD011430.

[4]JIA X H, XU H, GENG L Y, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in resectable nonsmall cell lung cancer: A meta-analysis [J]. Lung Cancer, 2020, 147: 143-153.

[5]DOROSHOW D B, SANMAMED M F, HASTINGS K, et al. Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer: Facts and Hopes [J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(15): 4592-4602.

[6]ZHANG F, GUO W, ZHOU B, et al. Research article: Three-year Follow-up of Neoadjuvant PD-1 inhibitor (Sintilimab) in Non-Small Cell Lung Cancer [J]. J Thorac Oncol, 2022.