在20世纪90年代，研究人员证明了BRCA1和BRCA2为遗传性乳腺癌和卵巢癌的致病基因[1]。

        时至今日，我们都知道携带BRCA1和BRCA2基因突变的人群患乳腺癌和卵巢癌的风险增加，且BRCA1和BRCA2突变携带者患乳腺癌的风险与被诊断为乳腺癌的近亲数量呈正相关[2]。

        随着对这两个基因研究的深入，人们发现在前列腺癌和胰腺癌中，BRCA1和BRCA2致病性突变频率也增加，因此与这两个基因有关的癌症类型进一步扩展[3-4]。在一些病例对照研究中，还报道了BRCA1/BRCA2突变与胆管癌、宫颈癌、结直肠癌等癌症类型的相关性，但存在样本量较小等局限[5-8]。

        为了进一步探索与BRCA1/BRCA2致病突变与癌症的关系，日本理化研究所(RIKEN)综合医学科学中心桃沢幸秀(Yukihide Momozawa)教授团队，对14种常见癌症类型共63828例患者和37086例对照进行了大规模测序，发现BRCA1/BRCA2致病性突变与至少7种癌症风险增加有关[9]。

        除了与已知的四种癌症相关，BRCA1致病性突变携带者患胆管癌的风险是未携带者的17.4倍，BRCA2致病性突变携带者患食管癌的风险是未携带者的5.6倍。此外，携带BRCA1或BRCA2致病性突变的个体患胃癌的风险分别为未携带者的5.2倍和4.7倍。这一研究近日发表于JAMA OOncology。

        研究收集了日本生物库2003年4月至2018年3月之间，患有14种不同类型癌症的65108例患者和37086例对照的样本，并进行测序，分析了BRCA1和BRCA2编码区和侧翼序列中的突变，其中致病和可能致病的突变统称为致病性突变。

        通过对临床信息的分析，研究人员发现，不同癌症的平均诊断年龄各不相同，如确诊宫颈癌的平均年龄为49.7岁，确诊前列腺癌的平均年龄达到70.2岁。高达28.1%(3010例)的胃癌患者有家族史，子宫内膜癌患者有家族史的比例最低，仅占2.4%(46例)。

        患者基线特征

        经过质控后，研究团队纳入了63828例患者和38076例对照的测序数据，共发现1810种突变，其中315种为致病性突变，占17.4%。

        通过分析14种癌症患者携带BRCA1/BRCA2致病性突变的频率，研究团队发现，男性乳腺癌患者携带BRCA2致病性突变的频率较高(18.9%);卵巢癌患者携带致病性突变的频率次之，其中4.86%存在BRCA1致病性突变，3.42%存在BRCA2致病性突变。

        此外，还有6种癌症类型患者携带致病性突变的频率超过1%，其中2种携带BRCA1致病性突变，4种携带BRCA2致病性突变。

        研究团队还分析了患多种类型癌症的患者携带致病性突变的情况，在患一种、两种、三种类型癌症的患者中，BRCA1致病性突变的携带频率分别为为0.44%、0.85%和0.69%，BRCA2致病性突变的携带频率分别为0.97%、1.40%和1.74%。

        14种癌症类型的患者BRCA1/BRCA2致病性突变携带频率

        研究团队进一步分析了致病性突变与每种癌症的疾病风险的关系。

        BRCA1致病性突变与5种癌症的疾病风险增加显著相关，包括卵巢癌(OR=75.6)、女性乳腺癌(OR=16.1)、胆管癌(OR=17.4)、胃癌(OR=5.2)和胰腺癌(OR=12.6);BRCA2致病性突变与7种癌症的发病风险增加有关，包括女性乳腺癌(OR=10.9)、胃癌(OR=4.7)、卵巢癌(OR=11.3)、男性乳腺癌(OR=67.9)、胰腺癌(OR=10.7)、前列腺癌(OR=4.0)和食管癌(OR=5.6)。

        此外，BRCA1还与淋巴瘤(OR=7.7)和肺癌(OR=3.7)相关，BRCA2与子宫内膜癌(OR=4.0)、宫颈癌(OR=3.2)、肾癌(OR=4.5)和肝癌(OR=2.4)相关。

        BRCA1/BRCA2致病性突变与14种癌症风险的相关性

        研究人员分析与BRCA1和/或BRCA2致病性突变显著相关的7种癌症的累积发病风险发现，在乳腺癌中，BRCA1致病性突变携带者到85岁时累积发病风险最高，为72.5%。在卵巢癌、胃癌、胰腺癌和胆管癌中，这一数据分别为65.6%、21.3%、16.0%和11.2%。

        同时，在乳腺癌中，BRCA2致病性突变携带者到85岁时累积发病风险也最高，为58.3%，其次是前列腺癌(24.5%)。胃癌(19.3%)、卵巢癌(14.8%)、胰腺癌(13.7%)和食管癌(5.2%)累积风险也有所升高。

        不同癌症中携带BRCA1/BRCA2致病性突变的绝对危险度

        研究团队还分析了这7种癌症致病性突变携带状态和诊断年龄之间的关系。

        结果显示，与未携带BRCA1致病性突变的女性患者相比，致病性突变携带者诊断时间提前了5.7年。携带BRCA2致病性突变的女性患者乳腺癌的发病时间提前了5.7年，男性患者前列腺癌的发病时间提前了2.2年。携带BRCA2致病性突变的患者诊断为卵巢癌的时间与未携带者相比延后4.1年。

        通过分析致病性突变携带者的家族史，研究人员发现，在胆管癌、女性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌这几种癌症类型中，随着一级或二级亲属报道的癌症类型的增加，携带致病性突变的患者比例增加。

        7种癌症类型的家族史与患者携带BRCA1或BRCA2致病性突变的关系

        总之，这项大规模病例对照研究分析了14种癌症类型患者携带BRCA1和BRCA2致病性突变的情况。桃沢幸秀团队发现，BRCA1和/或BRCA2致病性突变除了与已确定的癌症如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌显著相关，与胆管癌、食管癌和胃癌也有较强的关联。另外，BRCA1和/或BRCA2致病性突变与淋巴瘤、肺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肾癌和肝癌这六种癌症也存在相关性。

        一直以来，BRCA1和BRCA2致病性突变都受到医学界的广泛关注。研究人员基于同源重组修复缺陷机制开发的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，与BRCA1和BRCA2突变之间存在“合成致死”效应，在多种肿瘤中都发挥了显著的治疗效果[10-12]。

        本研究结果扩大了与BRCA1和BRCA2致病性突变相关的癌症类型范围，明确了有相关癌症家族史的个体进行基因检测的临床意义，同时为这些癌症患者的治疗提供了更多选择。