食管鳞癌(ESCC)是食管癌最常见的组织学亚型，占到食管癌的85%以上。晚期或转移的ESCC一线治疗为以氟尿嘧啶和铂类为主的化疗，但其疗效有限，患者预后极差，5年存活率仅为5%[1, 2]。

对于已接受一线治疗，但肿瘤仍在进展的患者，目前的二线化疗药物(紫杉醇或伊立替康)疗效甚微[3]。

好消息是，随着免疫治疗的进展，已有临床证据显示，相比于二线化疗药物，抗PD-(L)1抗体可延长晚期或转移的ESCC患者生存期，且安全性更高[4-6]。尤其是抗PD-(L)1抗体与一线化疗药物联合使用，与仅使用一线化疗药物相比，可显著延长患者生存期和无进展生存期[7]。

近日，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的全球多中心III期研究(Rationale-302研究，NCT03430843)结果于《临床肿瘤学杂志》(JCO)公布。

研究显示，与二线化疗相比，替雷利珠单抗(抗PD-1抗体)治疗组患者的中位生存期明显更长(8.6月 vs 6.3月，P=0.0001)，且在不同亚组中(种族、地区、PD-L1表达程度)，均可观察到替雷利珠单抗的治疗优势，同时还有着更少的治疗副作用(≥3级治疗相关不良事件发生率：18.8% vs 55.8%)[8]。

这一试验为第一项在全球ESCC患者中证实使用抗PD-1抗体可显著提高晚期或转移ESCC患者存活率的研究，使得晚期或转移ESCC患者多出一线生机。

Rationale-302研究在2018年1月至2020年3月纳入了512位经一线化疗后疾病进展的晚期或转移ESCC患者，这些患者被随机分配到替雷利珠单抗治疗组(n=256，200mg，每3周一次)或化疗组(n=256，紫杉醇，多西紫杉醇或伊立替康)。

Rationale-302研究的主要终点为患者的总生存期(OS)，次要终点主要为PD-L1 TPS(肿瘤比例评分)≥10%患者的OS，同时还包括患者的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、治疗效果持续时间(DoR)以及治疗的安全性。

总的来看，所有患者的中位年龄为62岁，男性患者占到84.4%，79.7%的患者为亚洲人。随机分组后，两组患者的基线资料无明显差异。

此外，共有487位患者(95.1%)在入组时肿瘤已发生转移，157位患者(30.7%)肿瘤的PD-L1 TPS≥10%。截止到2020年12月1日，从随机入组到数据截止或死亡的中位随访时间分别为8.5个月(替雷利珠单抗治疗组，0.2至31.7个月)和5.8个月(化疗组，0.0至30.8个月)。

通过比较，研究人员发现，与化疗组患者相比，替雷利珠单抗治疗组患者有着明显更长的中位OS(8.6月 vs 6.3月，HR：0.70;P=0.0001)。也就是说，接受替雷利珠单抗治疗的患者死亡风险下降了30%。

此外，两组患者的12个月生存率分别为为37.4%(替雷利珠单抗治疗组)和23.7%(化疗组)。

进一步的亚组分析显示，在不同种族、地区及PD-L1表达水平的患者亚组中，均可观察到替雷利珠单抗的治疗优势。

亚组分析结果

研究人员尤其关注替雷利珠单抗在不同PD-L1表达水平患者中的治疗效果。在PD-L1 TPS≥10%的患者中，替雷利珠单抗治疗组患者中位OS相较于化疗组患者显著更长(10.3月 vs 6.8月，HR：0.54;P=0.0006)，患者死亡风险下降了46%。

在PD-L1 TPS<10%(HR：0.82)和PD-L1 TPS未知(HR：0.67)的患者中，同样也可观察到替雷利珠单抗治疗与化疗相比对患者带来的生存益处。

在PD-L1 TPS<10%和PD-L1 TPS未知患者中，同样也可观察到替雷利珠单抗治疗与化疗相比对患者带来的生存益处

至于PFS方面，替雷利珠单抗治疗组和化疗组患者的中位PFS分别为1.6个月和2.1个月，PFS Kaplan-Meier曲线在治疗后3个月时两组开始分离，在6个月时的PFS率分别为21.7%和14.9%，12个月时的PFS率分别为12.7%和1.9%。

替雷利珠单抗治疗组患者的ORR(20.3% vs 9.8%)和DoR(7.1月 vs 4.0月)也要优于化疗组患者。

在治疗的安全性方面，与化疗相比，替雷利珠单抗治疗相关不良反应(TRAE)发生率较低(73.3% vs 93.8%)。

具体来看，替雷利珠单抗治疗最常见的TRAE是天冬氨酸转氨酶升高(11.4%)、贫血(11.0%)和甲状腺功能减退(10.2%)。化疗最常见的TRAE是白细胞减少(40.8%)、中性粒细胞减少(39.2%)和贫血(34.6%)。

与化疗相比，替雷利珠单抗治疗的患者出现3级TRAE的患者较少(18.8%比55.8%)。两组患者严重TRAE发生率分别为14.1%(替雷利珠单抗治疗组)和19.6%(化疗组)。因TRAE而停止治疗的患者在化疗组中比例更高(6.7% vs 13.8%)。替雷利珠单抗治疗组有5位患者(2.0%)死于TRAE，而化疗组有7位患者(2.9%)。

替雷利珠单抗治疗组和化疗组患者治疗相关不良反应

据了解，RATIONALE-302是第一项在亚洲、欧洲和北美的全球ESCC患者中证实使用抗PD-1抗体可显著提高患者存活率的研究，其相比于二线化疗，可使晚期或转移ESCC患者中位OS延长2.3个月，死亡风险降低30%。

甚至是在PD-L1 TPS<10%和PD-L1 TPS未知患者中，也可观察到替雷利珠单抗治疗与化疗相比对患者带来的生存益处，表明了替雷利珠单抗治疗可不仅局限在PD-L1表达阳性的病人中使用。

值得注意的是，RATIONALE-302研究中，化疗组患者比替雷利珠单抗治疗组患者在研究治疗结束后，额外接受研究外的抗PD-(L)1治疗的比例(21.5% vs 4.3%)要高得多，在此背景下仍能观察到替雷利珠单抗治疗对患者生存的益处，十分具有说服力。

总体而言，与二线化疗药物相比，替雷利珠单抗对一线治疗后病情进展的晚期或转移ESCC患者具有明显治疗优势，同时安全性更好，相信这一研究结果将很快被纳入指南，改写晚期或转移ESCC患者的治疗现状。