近日，北京大学肿瘤医院消化道肿瘤内科主任医师 李健教授 在中国肿瘤学大会（CCO）大肠癌分会场的卫星会上，作了有关晚期结肠癌的综合治疗的报告，梳理了结直肠领域的靶向药物和基因突变研究发展。

李健教授认为，转移性结肠癌（mCRC）经历了细胞毒药物、靶向药治疗、免疫治疗三个时代，患者生存期逐渐延长，3大类药物起到非常重要的作用。未来靶向药物和免疫治疗会逐渐取代细胞毒药物，但现阶段化疗联合靶向药物依旧是晚期结肠癌主要治疗方案。

【专家简介】

李健 教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 主任医师 副主任

国家药物临床试验机构副主任 中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼秘书长

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委

中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委

中国临床肿瘤学会临床研究专委会常委兼秘书长

中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会副主任委员

化疗联合靶向药物治疗是主要治疗方案

靶向药分为两类，一类针对肿瘤细胞的增殖，针对肿瘤驱动基因；一类作用于肿瘤的微环境。

研究较多的作用于肿瘤微环境的是抗血管生成药物，贝伐珠单抗从上世纪70年代研发至今，其药理非常明确，精准靶向于VEGF，抑制血管生成。肿瘤血管生成贯穿了肿瘤发生至进展的始终，抗血管生成治疗可促进异常的肿瘤血管结构和功能正常化。

贝伐珠单抗的优势是总体生存时间的延长。从临床数据看，贝伐珠单抗的病理缓解率非常高，这和最终的生存率相关。贝伐珠单抗在肠癌肝转移治疗和围手术期的使用中，可能降低奥沙利铂引起的肝窦阻塞。

贝伐珠单抗用药不受RAS突变的影响，也不受左右半肠癌原发部位的影响，除非其自身的不良事件，如合并血栓、出血、严重穿孔风险，所以绝大多数患者都可使用贝伐珠单抗，而且还能使生存获益。

从目前数据看，对于70岁以上老年患者，贝伐珠单抗联合中/低强度化疗延长PFS，安全性相对较好。

常用的维持治疗，贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶的数据最充分，在临床上应用广泛。不只是晚期肿瘤，还有肠癌肺转移的综合治疗中，如果做局部损毁治疗，仍有一些低负荷的肿瘤需要药物治疗，那么贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶单药做低强度治疗，也是比较好的方案。

三药治疗，三药+贝伐珠单抗的安全性、不良反应管控得越来越好，它在很多实体瘤中进一步延长患者生存期、对不可切除的肝转移、对化疗不敏感的类型都能起到很好的作用。

西妥昔单抗的特点是提高客观缓解率。在不可切除肠癌肝转移与转化治疗当中，西妥昔单抗的优势明显。RAS野生型左半晚期患者做转化，西妥昔单抗的价值非常明显。对于肿瘤负荷非常低的患者，不一定用西妥昔单抗，贝伐珠单抗依旧可以用。

西妥昔单抗的化疗配伍问题争议较多，总体来讲，西妥昔单抗和伊立替康配伍，能够更好地发挥作用。

相对于贝伐珠单抗，三药+西妥昔单抗的数据相对少一些。针对肿瘤快速缓解，在过去一年，我们对三药+西妥昔单抗和三药+贝伐珠单抗作了对比，结果西妥昔单抗疗效更高。如果比较EPS或DPR，西妥昔单抗一定更高。所以对于需要快速缓解的患者，化疗联合西妥昔单抗单抗，不管是两药联合还是三药联合都能取得好的疗效。

BRAF突变最早的临床研究的数据不好。单用BRAF抑制剂治疗BRAF突变的肠癌患者的效果不佳，对黑色素瘤的效果非常好。因为BRAF被抑制后，肠癌会出现EGFR高表达，导致通路有一个反馈效应，会导致CRAF通路被激活，而导致下游通路活化。因此我们需要通过联合用药阻止上游EGFR的激活。

西妥昔单抗对EGFR抑制有可能阻断这条通路的传导，因此BRAF抑制、加EGFR抑制、联合下游的MEK抑制，通过不同靶点的联合抑制，能取得更好的效果。

BRAF突变目前只有二线治疗的证据，正在逐渐向一线治疗推进。将来靶向治疗的联合会占据非常重要的地位，甚至可能逐渐取代细胞毒药物，但单药治疗作用仍不足够，不同靶向药物的联合治疗有可能发挥更强的作用。

HER-2突变

在一些HER-2突变的队列研究中，使用单靶抑制加化疗，如曲妥珠单抗联合化疗治疗肠癌，最终数据显示只有一部分有效，没有达到预期效果，中位无进展生存期（PFS）只有3.7月。这说明对于HER-2突变肠癌，仅仅采用HER-2单靶抑制是不够的。

目前推荐两个联合方案：HER-1、HER-2联合HER-3的抑制，即泛HER抑制的强度。HER-2抑制对肠癌的作用，不如胃癌、乳腺癌强，其微环境跟其他HER-2阳性癌种的适应症不一样，也提示单纯HER-2抑制是不够的。所以，HER-2突变需要寻找联合抑制，目前关于联合抑制的临床数据还不充分，疗效也不理想。

KRAS基因

肠癌第三个取得突破性的靶向治疗是针对KRAS基因突变的治疗。现在针对KRAS G12C突变的治疗已有很好的药物，疗效好。G12C的整体突变率在所有肠癌占比不到2%，但是是一个很好的突破点。

AMG510治疗KRAS G12C突变的数据比较好，但是单药治疗仅有一半的人有效，PFS4.2个月，所以单药治疗控制时间不够长。从G12C突变抑制剂+抗EGFR单抗的双药联合看，客观缓解率明显提高，约提升50%。如果这类人群加上MEK抑制、ERK的抑制，能否延长肿瘤控制时间呢？值得尝试。

WNT通路？

WNT通路和KRAS基因突变、BRAF基因突变有重叠，大多数WNT通路活化人群出现在KRAS、BRAF突变人群中。所以未来WNT通路抑制剂完全可能和抗KRAS抑制剂和BRAF抑制剂进行联合治疗。希望WNT通路抑制剂能够获得进一步发展，取得更多突破，特别是在联合治疗中发挥更重要的作用。

来源： 整理自2021届CCO大会