抗实体瘤的新一代全人源纳米抗体药物研发获突破
复旦大学基础医学院的应天雷、吴艳玲科研团队与复旦大学生命科学学院丁澦科研团队合作，研发成功一种稳定性高、分布快、对实体肿瘤穿透性更强的全人源纳米抗体偶联药物（UdADC），已在肿瘤类器官、肿瘤微球及肿瘤模型中均证实该新型药物比传统抗体偶联药物更具显著优势。 近日，该成果已发表在最新一期《细胞》（Cell）出版集团旗下杂志《分子治疗》（《Molecular Therapy》）上。
本网讯 （记者 孙国根）复旦大学基础医学院的应天雷、吴艳玲科研团队与复旦大学生命科学学院丁澦科研团队合作，研发成功一种稳定性高、分布快、对实体肿瘤穿透性更强的全人源纳米抗体偶联药物（UdADC），已在肿瘤类器官、肿瘤微球及肿瘤模型中均证实该新型药物比传统抗体偶联药物更具显著优势。 近日，该成果已发表在最新一期《细胞》（Cell）出版集团旗下杂志《分子治疗》（《Molecular Therapy》）上。
应天雷介绍，所谓全人源纳米抗体是一种纳米别的小抗体，基因完全来自于人类，因此团队将其命名为“全人源纳米抗体”。抗体偶联药物是由单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，兼具了抗体药物的肿瘤靶向性与化疗药物的强大肿瘤杀伤活性。然而，抗体偶联药物受限于全长抗体的分子量大、肿瘤穿透性差、瘤内扩散效率低等瓶颈问题，在实体肿瘤中的疗效有待突破。
全人源纳米抗体偶联药物（UdADC）具有稳定性高、快速分布到肿瘤部位、肿瘤渗透深、肿瘤摄取高等优良的特性。
为此，应天雷和吴艳玲科研团队将合成生物学的设计理念与抗体工程的理论技术相融合，建立了一种创新的全人源纳米抗体研发体系。研究中，团队进一步开发了一株针对癌胚抗原5T4的高亲和力全人源纳米抗体n501。团队发现，与传统的驼源纳米抗体相比，全人源纳米抗体n501具有更优异的稳定性，在高温等严苛的储存条件下仍能保持抗原结合活性。团队利用结构生物学的方法解析了n501和5T4复合物的高分辨率三维结构，结果显示全人源纳米抗体与传统的驼源纳米抗体具有非常相似的空间结构，而且n501可以同时与5T4抗原紧密结合，证实n501具有高稳定性及高抗原亲和力的分子机制。
在进一步研究中，科研团队将全人源纳米抗体n501实现与小分子药物SN38的定点偶联，并将该新型药物命名为全人源纳米抗体偶联药物（UdADC）。为了与传统单抗药物ADC进行系统性比较，团队利用前期建立的全人源单抗研发平台，开发了一株针对相同靶点5T4的高亲和力全人源单抗m603，并利用传统的偶联技术将SN38偶联到m603上制备ADC，结果证实在体外的抗肿瘤细胞实验中， 全人源纳米抗体偶联药物和传统单抗药物ADC均能够以有效的特异性杀伤5T4高表达的肿瘤细胞，但因为全人源纳米抗体比传统的传统单抗药物ADC的分子量更小，穿透力更强，因而全人源纳米抗体偶联药物具有远优于ADC的肿瘤组织穿透能力。后在胰腺癌类器官模型与三维肿瘤微球模型中，全人源纳米抗体偶联药物的穿透深度均远优于传统单抗药物ADC，并能在肿瘤中更有效的积蓄，而ADC则多停留在肿瘤球的浅表面。此外，科研团队在胰腺癌荷瘤模型中，注射全人源纳米抗体偶联药物后，半小时内即可迅速定位到肿瘤部位并高效累积，因此能够更有效抑制肿瘤的生长，表现了更高效的抗肿瘤活性。
应天雷表示，因为全人源纳米抗体偶联药物具有稳定性高、快速分布到肿瘤部位、肿瘤渗透深、肿瘤摄取高等非常优良的特性，我们已将其作为新一代抗体偶联药物的研发平台，有望开发出高效的抗肿瘤靶向药物，用于实体肿瘤的临床治疗。
论文链接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(22)00242-8#%20
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