许剑民 教授

复旦大学附属中山医院结直肠癌中心主任，二级教授、主任医师、博导。

现任上海结直肠肿瘤微创工程技术研究中心主任、中国医师协会结直肠肿瘤专委会副主任委员及机器人手术专委会主任委员、中国临床肿瘤学会（ CSCO）结直肠癌专家委员会副主任委员、中华医学会外科分会结直肠 组委员、国家自然基金和上海市科委基金评审专家等。

累计发表论文228篇，其中发表SCI 112篇，累计影响因子668.134。先后获得国家自然基金、十一五科技攻关、卫生部临床重点学科项目、科技部重点专项、上海市科委等科研项目63项，申请发明专利10项，授权发明专利2项。

临床研究是以疾病的病因、预防、诊断、治疗和预后作为主要研究内容。其目的可能是出于对药物的不良反应、发生率以及对患者的影响程度等因素考虑。

临床研究步骤

首先提出临床研究所针对的问题，其次确定研究人群，再设计研究方案，最后进行结果分析。其中最为重要的是提出研究问题，确定人群和研究设计，这是直接决定研究成败的关键所在。

临床研究所针对的，应当是具体而实际的临床问题，并具有一定的临床意义。临床问题的确定往往需要通过复习大量文献和总结以往的临床经验才能确定。

以结直肠癌肝转移为例，肝转移的发生率高，预后较差，是非常现实且亟待解决的临床问题。那么如何改善肝转移患者的预后？我们通过复习文献，并结合既往的经验，发现手术虽然是肝转移最佳的治疗方式，但切除率偏低，只有10%，随即提出研究问题：如何提高肝转移切除率？结合肠癌肝转移治疗的新进展，我们又联想到，现在有多种新型的靶向药物，那么，靶向药物能不能和传统化疗联合从而提高肝转移的切除率？这就是临床问题思路演变的过程。

而在研究人群的选择上，则存在着一个难点：对于研究人群的数量和质量要取得较好平衡。人群范围过大，会存在明显的异质性，质量会有所下降；；研究人群范围太小，尽管能够减少干扰因素，但研究结果的普适性又会受到影响。

临床研究类型

临床研究包括观察性研究和干预性研究。常见的观察性研究有病例报告研究、横断面研究和队列研究；干预性研究则包括随机和非随机的研究。在结直肠癌的临床研究中，最为常用的研究方法是观察性研究中的队列研究，和干预性研究中的随机对照研究。

聚焦病例报告研究

病例报告研究是对某些特定病例进行详细的报道，包括但不限于临床表现。有短、平、快的特点，但资料缺乏完整性和标准化，适合特殊病例、罕见病例以及临床新技术的报告。

病例报告研究还可以报告一系列连续的病例，对于连续的病例，其数据更为详实。大数据显示：目前真实世界研究的低位已经逐步提高到很重要的程度，甚至已经能够成为FDA和CFDA批准临床用药适应证的依据。

所以，对于临床研究来说，不但要进行随机对照研究，还要进行真实数据的研究。

例如在中国医学科学院肿瘤医院王锡山主委的带领下，我们牵头开展了一项全国多中心的研究，纳入了2010年到2017年全国28个中心5389例患者，涵盖了同时期全国72%的机器人结直肠癌手术病例。

这是一个很大的病例系列研究，而且这是一个新的技术，占了全国机器人肠癌手术的72%。同时，这也是一组连续的，来自真实世界的数据。

聚焦队列研究

将特定范围的人群，根据暴露因素的情况分成两个队列，或者按照不同的暴露水平分成若干队列，这是一种以因推果的病因研究方法，是一个很好的研究思路。

队列研究是非常常用的研究方法，选择性偏倚相对较小，对于发病率、危险度、风险比都能够做比较，且可以验证暴露与疾病或结局之间的因果关系。但是队列研究需要大的样本量，费用比较高，随访时间长，可能会失访，所以重大的队列研究项目需要很大的资金的支持。

聚焦随机对照临床研究

值得注意的是，随机对照临床试验是临床研究的顶峰。

随机对照临床研究优点是组间可比性比较好，可以最大程度地预防偏倚，同时干预和结局的数据比较可靠，可利用盲法减少主观的效应；缺点是要消耗大量人力物力，需要精心的设计，并且涉及到伦理问题。

随机对照研究，应用得比较广泛。研究目标提出后，要制定纳排标准，然后选择合格人群后，随机分配为试验组和对照组，然后进行干预，例如前面提到的肝转移病人能不能提高手术切除率的研究。

主要研究终点是转化切除率，次要终点是长期结局。因为转化切除率主要指转化治疗后得到手术切除的比例，这样标准明确，减少了偏倚，且短期可以获得结局。根据本中心临床经验数据总结和既往的大型临床研究结果估算样本量。

注册后，制定研究进程、重视研究的施行、重视不良反应，尤其是安全性，尽量使方案违背和病例脱失率控制在5%以内。

研究成果都发表在J Clin Oncol上，均达到了主要的研究终点。论文发表后，专家一致认为我们对转移性结肠癌的治疗达到了新的时代，并成为修订NCCN诊疗指南的重要循证医学依据。

随机临床研究要有一定连续性，在同一个方向持续开展下去，这样对于这个方向的研究经验会较为丰富，容易获得成果。

因此，在上述研究基础之上，2020年10月，我们设计了RAS/BRAF野生型不可切除结直肠癌肝转移患者转化治疗的前瞻性多中心研究（TRUST）。这是一个三药联合贝伐珠单抗和三药联合西妥昔单抗的临床研究。另外，我们还设计了BECOME2研究，即改良三药联合贝伐珠单抗和两药联合贝伐珠单抗。这两项研究的入排标准和之前的研究也是相似的。

有了经验以后，我们在全国开展了多中心的机器人对比腹腔镜手术治疗中低位直肠癌的随机对照研究（REAL），联合了全国8个省11家中心。目前我们是全国开展机器人手术最多的中心。今年，这项研究在ASCO GI上作大会发言，是大会发言中唯一一个外科相关研究，更是代表中国在大会发言。目前这篇文章在紧锣密鼓的撰写中，准备投稿。

复旦大学附属中山医院结肠癌团队到目前为止已经累计注册并开展了56项临床研究，包括6项多中心随机对照临床研究，形成了很好的临床研究体系。