近年来有研究表明循环肿瘤DNA (ctDNA)中的肿瘤突变负担(TMB)在预测PD-L1/PD-1抑制剂的疗效方面显示出了希望。然而，多达30%的NSCLC患者在诊断时可能没有足够高质量的组织活检用于生物标志物分析。血液肿瘤突变负担(bTMB)的原材料很容易获得，而且由于存在单个时间点从单个位点获得活检的肿瘤异质性，不太容易受到采样偏差的影响。

近段时间Edward S. Ki教授及其团队为了前瞻性地评估血液中的TMB (bTMB)，进行了一项2期临床试验 (NCT02848651)，评估了bTMB(血液中的肿瘤突变负担)作为atezolizumab(阿替利珠单抗)一线单药治疗局部晚期或转移期IIIB-IVB非小细胞肺癌预测生物标志物的作用。

该研究共纳入153例IIIB - IVB期局部晚期或转移性NSCLC患者，他们来自美国20个地区和社区实践站点。患者每3周静脉注射阿替利珠单抗1200 mg，直到疾病进展、不可接受的AEs(不良反应)。共同主要终点为研究者评估(RECIST 1.1)的ORR(客观缓解率)和研究者评估的PFS(无进展生存期)。使用预先指定的bTMB(血液中的肿瘤突变负担)截止值16来评估疗效，相当于14.5 mut/Mb (16 mut/1.1 Mb)。Kaplan Meier曲线和Log-rank检验评价bTMB高组和bTMB低组PFS的差异。在每个截止点，bTMB-高和bTMB-低亚组之间的检验以0.10显著性水平进行双侧检验。次要终点包括反应持续时间、PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)。探索性终点探讨了疗效、基线特征和生物标志物之间的关系。

研究结果表明受试者的ORR为17.1%(95% CI: 11.6, 23.9)，中位持续时间为16.3个月(范围为1.4 23.0个月)，中位PFS为4.1个月(95% CI: 2.8, 4.9)，中位OS为14.8个月。主要的生物标志物终点是研究人员根据RECIST 1.1评估的预规定的bTMB≥16的PFS，这是之前在POPLAR研究中确定的，并在OAK试验中进行了验证。在bTMB≥16的预先设定的截止点，bTMB≥16组患者的中位PFS为5个月，bTMB<16组患者的中位PFS为3.5个月 (HR = 0.80, 90% CI: 0.54, 1.18, P = 0.35)。bTMB≥16组的中位OS为23.9个月，而bTMB <16组的中位OS为13.4个月。

这说明bTMB≥16与更高的ORR(客观缓解率)相关，ORR随着bTMB截止值的增加而改善。随访36.5个月时，探索性OS分析发现，bTMB≥16与较长的OS(总生存期相关)相关。

综上所述，将bTMB开发为一种预测性的、独立的免疫治疗生物标志物或与其他生物标志物联合使用，还需要进一步的研究和分析优化。

原始出处：Kim ES, Velcheti V, et al.Blood-based tumor mutational burden as a biomarker for atezolizumab in non-small cell lung cancer: the phase 2 B-F1RST trial.Nat Med. 2022 Apr 14. doi: 10.1038/s41591-022-01754-x. Epub ahead of print. PMID: 35422531.