■ 国际进展

　　mCRC 患者从贝伐珠单抗跨线治疗中获益

　　研究

　　Ⅲ 期 TML 研究纳入 820 例不可切除、一线贝伐珠 单 抗（Bev）联 合 化 疗（基 于 奥 沙 利 铂 或 伊 立 替 康 的 方 案）后病情进展的转移性结直肠癌（mCRC）患者，随机 入组接受化疗（更换方案）联合或不联合 Bev。结果显 示 ，二 线 治 疗 继 续 使 用 Bev 延 长 mCRC 患 者 总 生 存 期（OS，11.2 个月对 9.8 个月）和无进展生存期（PFS，5.7 个 月对 4.1 个月）。与既往数据相比，二线继续 Bev 治疗 的患者，其 Bev 相关不良反应发生率并未增加。

　　点评

　　TML 试验的结果表明，一线治疗进展后跨线继续 使用贝伐珠单抗可让 mCRC 患者持续获益，而且，这种 治疗总体是安全的、可耐受的，并未观察到血栓、穿孔 等相关的特殊不良事件的增加。

　　但 TML 试验也还有些问题，例如，患者群体的选择 性较高，要能耐受长期使用贝伐珠单抗，一线 PFS 要＞

　　3 个月，而且，无治愈的可能（转移瘤无法根治性切除）； 更重要的是，持续使用贝伐珠单抗获得的 OS 获益仅为

　　1.4 个 月 ，远 远 短 于 BRiTE 研 究 中 观 察 到 的 9.7 个 月（19.2 个月对 9.5 个月），而这 1.4 个月的临床意义到底 如何评价，尤其在考虑治疗费用-效益比之后，就更是 仁者见仁、智者见智的问题了。

　　关于抗血管生成治疗的持续使用问题一直备受关 注，因为肿瘤的血管新生是一个持续的过程，基础研究 表明，抗血管生成治疗一旦停止，被抑制的血管新生会 在 1 周左右迅速恢复。因此，有人提出了是否应该持续 使用抗血管生成抑制剂的假说，之后在非随机性的大 型观察性研究 BRiTE 和 ARIES 中，观察到了类似的临 床获益，而 TML 是第一项证实贝伐珠单抗跨线治疗可 让 mCRC 患 者 持 续 获 益 的 大 型Ⅲ 期 随 机 对 照 临 床 研究 ，为 这 一 临 床 问 题 提 供 了 更 高 级 别 的 循 证 医 学 证据。但随之而来的问题是，KRAS 野生型患者，一线含 贝伐珠单抗的治疗失败后，二线治疗是继续贝伐珠单 抗还是换用抗 EGFR 单抗治疗，我们拭目以待更多的临 床试验来为此揭晓答案。

　　——中山大学附属肿瘤医院 陈功

　　（在美国）贝伐珠单抗与化疗联合使用，是 mCRC 的标准一线治疗方案，同时，贝伐珠单抗也被应用于一 线 治 疗 中 未 使 用 过 此 药 患 者 的 二 线 治 疗 。 但 是 ，在2012 年之前，对于一线使用过贝伐珠单抗的患者能否 从二线继续使用此药中获益，尚无确定答案。

　　这项随机研究的结果支持，在一线使用贝伐珠单 抗联合化疗治疗后病情进展的无法手术的 mCRC 患者 中，二线继续使用贝伐珠单抗的价值。但跨线使用贝 伐珠单抗的成本效益还有待进一步被证实。

　　（摘 自 Clinical Cancer Advances 2012: Annual Re⁃ port on Progress Against Cancer From the American Soci⁃ ety of Clinical Oncology）

　　Aflibercept 用于 mCRC 治疗

　　研究

　　Aflibercept 是 一 种 新 型 的 融 合 蛋 白（VEGF Trap）， 能够特异性结合并阻断 VEGF-A、VEGF-B、PIGF 与其 细胞表面受体结合，从而产生抗血管生成的作用。

　　2011 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上报告的Ⅲ期 VELOUR 研究结果证实，aflibercept 与 FOLFIRI 联合治 疗既往曾接受基于奥沙利铂方案化疗的 mCRC 患者， 显 著 延 长 OS 期（13.5 个 月 对 12.06 个 月）和 PFS 期（6.9 个月对 4.67 个月）。

　　在 2012 年 美 国 临 床 肿 瘤 学 会（ASCO）年 会 上 ， VELOUR 研究的亚组分析显示，既往是否接受过贝伐 珠单抗治疗不影响患者对 aflibercept 的治疗反应。

　　点评

　　Aflibercept 是将人 VEGF 受体 1 和 2 细胞外关键功 能区融合至人 IgG Fc 而形成的融合蛋白，能结合并阻 断血液里所有的人 VEGF-A 亚型、VEGF-B 和胎盘生长 因子，因此又被称为 VEGF Trap。其与 VEGF-A 结合的 亲 和 力 要 远 高 于 体 内 自 然 受 体 的 亲 和 力 ，因 此 能 对 VEGF-A 通路及效应产生强力抑制。

　　欧 洲 的 大 型 Ⅲ 期 研 究 VELOUR，入 组 1226 例 mCRC 患者，旨在研究一线含奥沙利铂的治疗失败后 对 比 二 线 治 疗 接 受 FOLFIRI ± aflibercept 的 疗 效 。2011 年 ESMO 报 道 的 研 究 结 果 显 示 ，aflibercept 加 入 FOLFIRI 为 基 础 的 二 线 治 疗 后 显 著 延 长 了 OS 和 PFS。Aflibercept 也 有 望 成 为 治 疗 mCRC 的 另 一 个 标 准靶向药物。

　　2012 年 ASCO 大 会 ，VELOUR 试 验 进 行 亚 组 分 析 报 道 ，提 示 既 往 贝 伐 珠 单 抗 的 治 疗 并 不 影 响 二 线 治 疗 中 aflibercept 带 来 的 生 存 获 益 ；在 PFS 方 面 的 发 现 也是一致的。安全性数据也提示既往的治疗并不影 响 aflibercept 的安全性。

　　尽管目前还不清楚贝伐珠单抗和 aflibercept 在具 体 的 作 用 环 节 和 效 应 上 有 何 区 别 ，但 均 属 抗 血 管 生 成 治 疗 的 范 畴 。 结 合 上 述 的 TML 试 验 结 果 ， VELOUR 试 验 的 这 个 亚 组 分 析 资 料 ，可 能 从 一 个 侧 面 提 供 了 证 据 ，支 持 抗 血 管 生 成 治 疗 的 跨 线 应 用 可让患者持续获益。

　　而 接 下 来 临 床 面 临 的 问 题 就 是 ，如 果 需 要 跨 线 的抗血管生成治疗，贝伐珠单抗和 aflibercept，哪一个 更佳呢？临床医生又应该如何选择？

　　——中山大学附属肿瘤医院 陈功

　　2012 年 8 月 ，（美 国）FDA 批 准 aflibercept 联 合 FOLFIRI 化 疗 用 于 对 基 于 奥 沙 利 铂 的 治 疗 抵 抗 或 基 于 奥 沙 利 铂 的 治 疗 后 病 情 进 展 的 mCRC 患 者 。 这 一 新靶向治疗药物为这些患者提供了减缓病情进展的 可能。

　　（摘 自 Clinical Cancer Advances 2012: Annual Re⁃ port on Progress Against Cancer From the American Soci⁃ ety of Clinical Oncology）

　　Regorafenib 用于 mCRC 治疗

　　研究

　　Regorafenib是第一个被证实对mCRC有效的口服酪氨 酸激酶抑制剂（TKI）类药物。Regorafenib 是一种多靶点的 TKI，对VEGFR1~3、Kit、PDGFR 等受体酪氨酸激酶均有抑 制作用。

　　2012 年 ASCO 年会上公布的Ⅲ期 CORRECT 研究， 入组 760 例标准治疗病情进展患者，按 2:1 的比例接受最佳支持治疗联合 regorafenib（REG 组）或联合安慰剂（安慰剂组）。中期分析结果显示，REG 组患者中 位 OS 期（6.4 个月对 5.0 个月）和中位 PFS 期（1.9 个月对1.7 个月）均显著改善。在按地域、年龄、诊断至入组时 间、既往治疗、KRAS 状态进行的亚组分析中，OS 和 PFS 均显示获益。

　　点评

　　TML 研究意义在于，这是一项以 OS 为主要观察终 点的治疗策略研究，证实了抗血管治疗在 mCRC 治疗 中的骨架地位。但是也应指出的是，贝伐珠单抗的跨 线治疗并不适用于所有 mCRC 患者，而是适用于肿瘤 进展较慢、既往贝伐珠单抗治疗有效的患者。

　　与 TML 研 究 一 样 ，VELOUR 研 究 再 次 证 实 了

　　mCRC 抗血管治疗的重要性。

　　TML、VELOUR 和 CORRECT 这 3 项研究在不同治 疗 阶 段（TML 1~2 线 、VELOUR 2 线 、CORRECT 2 线 以 后）验证了 VEGF/VEGFR 作为主流靶点的价值。

　　——上海交通大学附属瑞金医院 张俊

　　Regorafenib 是一个多靶点的试验性药物，可以阻 断肿瘤细胞和血管的生长。在临床前试验中，此药物 表现出可靠的抗肿瘤疗效，目前正在被多个针对不同 癌肿的临床试验所研究。

　　基于中期分析的鼓舞人心的结果，CORRECT 研究 已经揭盲，并允许安慰剂组患者转向 regorafenib 治疗。 在 2012 年的 9 月，美国 FDA 也批准 regorafenib 用于标 准治疗失败的 mCRC 患者。

　　（摘 自 Clinical Cancer Advances 2012: Annual Re⁃ port on Progress Against Cancer From the American Soci⁃ ety of Clinical Oncology）

　　图 VEGR-Trap 的作用原理

　　阿司匹林提高 PIK3CA 突变的结肠癌患者生存

　　研究

　　2012 年 10 月 25 日在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上发表的研究显示，在 PIK3CA 基因突变的结肠 癌患者中，诊断后定期服用阿司匹林与较优的结肠癌 特异性生存和总生存相关；而在 PIK3CA 野生型患者中则未能观察到这一相关性。

　　这项研究结果提示，结肠癌 PIK3CA 突变有可能作 为阿司匹林辅助治疗的一个预测性分子标志物。

　　点评

　　该 项 由 美 国 哈 佛 大 学 完 成 的 研 究 结 果 表 明 ， PIK3CA 突 变 的 结 肠 癌 患 者 ，术 后 接 受 阿 司 匹 林 治 疗 能显著延长生存，研究重要价值如下。

　　首先，该研究为探索结肠癌辅助治疗提供了重要 线索。本研究未应用传统的细胞毒化疗药物，而是阿 司匹林，却发现其可使结肠癌相关死亡风险与整体死 亡风险均降低，这提示我们，是否应从癌症发生发展 的节点来找到降伏癌症的奇招。

　　其 次 ，研 究 为 此 类 药 物 防 治 结 肠 癌 打 开 了 新 窗 口。阿司匹林被证实可减少结肠腺瘤发生风险；以前 认为阿司匹林可减少结肠癌患者二次患癌风险，但尚 未 证 实 能 提 高 患 者 生 存 。 同 属 非 类 固 醇 类 抗 炎 药（NSAID）的环氧合酶 2（COX2）抑制剂，可减少结肠癌 患者术后死亡风险，但因其心脏毒性未能完成临床试 验。阿司匹林可保护心血管系统，大规模、长时间的 使用具有可能性。

　　再其次， 研究发现阿司匹林的保护作用主要发生在 PIK3CA 基因突变的患者，2009 年，JAMA 的研究结果 也许正因未发现 PIK3CA 突变的特殊群体，而稀释了 阿司匹林的保护作用。此外，参与试验的患者本身是 医务人员，服用阿司匹林的依从性这一关键信息的采 集是值得信任的。

　　PIK3CA 在 目 前 国 内 尚 未 大 规 模 开 展 检 测 ，若 本 文 结 果 得 到 证 实 ，会 成 为 结 肠 癌 个 体 化 治 疗 的 新 起 点，为全球有关阿司匹林在结肠癌辅助治疗价值的临 床 试 验 提 供 了 重 要 的 线 索 ，即 是 否 应 该 界 定 目 标 人 群。关于阿司匹林的最佳用法（剂量、疗程）及长期使 用后的消化道出血等问题，文中并未详细描述，而且 对于非医务人员的普通人群，如何保证长期服用的依 从性，也是临床面临的实际问题。

　　总之，相信本研究为结肠癌辅助治疗打开了一个 全新的视角，接下来就是前瞻性验证。一旦这里发现 得到证实并最终成为临床实践标准，将成为结肠癌患 者的福音。

　　——中山大学附属肿瘤医院 陈功