■国际进展

　　治疗晚期 HER2 阳性乳腺癌

　　T-DM1 优于拉帕替尼联合卡培他滨

　　研究

　　EMILIA 试验结果表明，T-DM1 单药治疗的无进展 生存（PFS）和总生存（OS）优于拉帕替尼联合卡培他滨 治疗，T-DM1 有望很快上市并成为新的标准治疗。

       该研究在 2012 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会 上 作 为 大 会 报 告 公 布 结 果（摘 要 号 LBA1），并 发 表 于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2012, 367:1783）。

　　点评

　　对于曲妥珠单抗治疗后进展的 HER2 阳性晚期乳 腺癌，目前的靶向药物选择及疗效均有限。临床研究 中，卡培他滨联合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗的至疾 病进展时间（TTP）分别为 8.2、8.4 个月，针对拉帕替尼 联合曲妥珠单抗的研究也仅观察到 12 周的 PFS 期。因 此，临床亟需新型靶向药物的研发和应用。在此背景 下，该项设计良好的 EMILIA 研究结果显示 T-DM1 较标 准卡培他滨＋拉帕替尼显著延长 PFS 期至 9.6 个月，提 示 T-DM1 为曲妥珠单抗治疗失败的 HER2 阳性晚期乳 腺癌提供了新的有效选择，值得进一步开展研究验证 其在复发患者中的疗效。

　　此 外 ，既 往 放 射 免 疫 组 合 物 、免 疫 毒 素 组 合 物 、 双 特 异 性 T 细 胞 应 答 剂 及 抗 体 药 物 结 合 剂 的 探 索 为 应用免疫复合物治疗肿瘤提供了思路。T-DM1 就是曲 妥 珠 单 抗 和 微 管 蛋 白 抑 制 剂 DM1 的 免 疫 复 合 药

　　物 。 综 合 目 前 对 T-DM1 的 认 识 ，未 来 我 们 还 应 加 强 对其作用机制的深入探究，并研究其与化疗、靶向治 疗等联合治疗对 HER2 阳性晚期乳腺癌的作用，同时 还 需 积 极 探 索 其 在 HER2 阳 性 局 部 晚 期 患 者 辅 助 治 疗中的价值。

　　——美国乔治敦大学伦巴第癌症中心 Weiner

　　EMILIA 研究表明，T-DM1 较卡培他滨和拉帕替尼 可显著延长中位 PFS 期，在 OS 上也有有利的趋势。口 服标准剂量的卡培他滨和拉帕替尼，是目前唯一在美 国获得批准的用于曲妥珠单抗耐药性 HER2 阳性转移 性乳腺癌的联合用药方案。T-DM1 的理念就是精准化疗，并直接传递化疗药物到靶细胞。这是治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗新选择，不久的将来应该 成为标准治疗的一部分。

　　基于这一结果，研究者就 OS 期开展了中期分析， 这是该研究的另一个主要疗效终点。虽然 T-DM1 也有 效延长了患者的中位 OS 期，但组间差异还是略小于事 先定义的终止试验的统计学阈值。近年来，曲妥珠单 抗耐药所导致的治疗失败成为临床治疗的障碍，尤其 是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已经推荐的拉 帕替尼在我国一直未能上市也给这类患者治疗造成一 定影响。

　　T-DM1 高 效 、低 毒 的 特 点 ，使 其 未 来 可 能 会 对 HER2 阳性乳腺癌治疗领域产生革命性的影响。同时， EMILIA 研究给我们也带来一个大胆的假设：如果我们 通过结合抗 HER2 靶向治疗或靶向针对 HER2 多种路 径的方法，达到了反应率的最高点，我们将来可以摆脱化疗吗？这将是令人兴奋的研究，也是我们需要攻破

　　的难题。

　　——江苏省人民医院肿瘤科 殷咏梅

　　多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案获得美国 FDA 批准，成为治疗 HER2 阳性 MBC 患者新的标准方案

　　研究

　　CLEOPATRA 研究证实，既往未接受过抗 HER2 治 疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，经帕妥珠单抗+曲 妥珠单抗+多西他赛组患者的中位无进展生存期相比 于曲妥珠单抗+多西他赛组患者显著延长 6.1 个月。因 此，美国 FDA 批准帕妥珠单抗上市。该研究于去年圣 安东尼奥乳腺癌会议上公布结果，并在近期发表于《新 英格兰医学杂志》（N Engl J Med, 2012, 366:109）。

　　点评

　　这些研究结果要超过我们的预期，研究组 PFS 期有 比较显著的改善。我想，三药联合很可能成为未来这 一治疗领域的标准。

　　——美国波士顿达纳-法伯癌症研究所Burstein

　　自从 12 年前曲妥珠单抗首次得到批准以来，不断 有研究使我们更好地理解 HER2 在乳腺癌治疗中发挥的作用。该研究表明了两种靶向药物联合的可能性，并提示在此基础上联合多西他赛可延缓疾病进展。

　　——FDA 药物评估和研究中心血液及肿瘤学产品 办公室主任 Pazdur

　　靶向治疗仍是目前乳腺癌研究的主要方向，针对 肿瘤信号传导通路的各种关键基因、血管生成、细胞周 期调控蛋白等开发的靶向药物层出不穷。不少药物已 经上市或正在进入Ⅲ期临床试验，而进入Ⅰ～Ⅱ期试 验的靶向药物更是不计其数。靶向药物的联合也成为 研究趋势，已有研究显示，作用于不同靶点或机制不同 的药物联用后疗效显著优于单一靶向药物。

　　——中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河

　　FDA 与 EMEA 宣布批准依维莫司联合依西美 坦用于来曲唑或阿那曲唑治疗失败的晚期 ER 阳性及 HER2 阴性绝经后乳腺癌患者

　　研究

　　BOLERO-2 研 究 证 实 ，既 往 应 用 来 曲 唑 或 阿 那 曲 唑治疗后出现肿瘤复发或进展的晚期激素受体阳性的 绝经后乳腺癌患者，应用依维莫司＋依西美坦可使中 位无疾病进展生存期延长至 11 个月，而单用依西美坦 仅可延长 4.1 个月。

　　因此，FDA 批准依维莫司作为治疗晚期激素受体阳性乳腺癌的 mTOR 抑制剂，在来曲唑或阿那曲唑治疗 发生进展时应用。该研究发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med, 2012, 366: 520）。 点评 依维莫司的出现是乳腺癌领域近年来自曲妥珠单抗之后的最重要进展。研究数据强有力地进行了证 明，并与临床息息相关。

　　——法国 Gustave Roussy 研究所 Fabrice

　　研究结果令人鼓舞，但我并不认为这可以改变现 有临床实践。这项研究最令人兴奋之处在于其建立在 之前一些设计良好的临床前研究工作基础上，并提供 了临床相关证据。其次，该研究开辟了一个全新的乳 腺癌药物治疗通路。而我们如何利用好这一通路仍然 还需要继续探索。之前的Ⅲ 期研究发现另一种联合——mTOR 抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI），如替西罗莫 司+来曲唑，没有发现相似的获益。那项研究使用的是 不同的药物，纳入的是不同的患者群体。我们难以立 即对之前设计类似研究取得阴性结果而现有研究却得 到阳性结果这一事实作出反应。

　　——美国波士顿达纳- 法伯癌症研究所乳腺肿瘤 系 Burstein

　　多项临床试验结果显示 曲妥珠单抗的标准治疗时间为 1 年

　　研究

　　HERA 和 PHARE 试验结果表明，延长曲妥珠单抗 治疗时间（2 年）或缩短治疗时间（6 个月）并不优于或相 等于 1 年的治疗时间。

　　HERA 研究刚公布的最终结果证实了曲妥珠单抗 治 疗 1 年 仍 然 是 早 期 HER2 阳 性 乳 腺 癌 的 标 准 治 疗 。 PHARE 研究 DFS 分析已经显示 1 年曲妥珠单抗治疗显 示 出 更 优 的 趋 势 。 现 任 ASCO 主 席 Swain 在 点 评 中 指 出，如果试验继续，完全可能从统计学上显示 12 个月的疗程更具优势。基于此，1 年曲妥珠单抗辅助治疗依然是 HER2 阳性早期乳腺癌患者的标准治疗方案。 这两项研究结果于 2012 年 ESMO 年会上公布。

　　点评

　　PHARE 研究中非劣效界值选择不低于阳性对照组 的 85% ，即 0.85，换算成 HR 约为 1.15。研究观察到的 HR 为 1.28，95%的置信区间为 1.05~1.56，就非劣效来说 两者疗效不确定，但因为最小置信区间值＞0.1，因此可 以判断 12 个月 T 辅助治疗优于 6 个月。研究计划完成

　　1040 例患者，目前仅完成 395 例，若研究继续进行，或许 两组间的差异会更明显。同样在 HERA 研究中，1 年和 2 年曲妥珠单抗辅助治疗也未有疗效差异。曲妥珠单抗 可通过抗体依赖的细胞杀伤（ADCC）聚集免疫细胞攻击 并杀死肿瘤细胞，研究显示，无论是每 3 周用药还是每周 用药，血清中的曲妥珠单抗水平基本一致，均达到饱和 状态。因此，仅比较靶向 HER2 单药的辅助治疗很有可 能无法区分优劣。

　　对于毒性反应，1 年和 2 年 T 辅助治疗累积原发性心 脏毒性反应的发生并无差异，但若考虑到继发性心脏毒 性反应，前者显著低于后者。因此，化疗序贯 1 年曲妥珠 单抗辅助治疗仍是早期 HER2 阳性乳腺癌的标准治疗， 目前全球也在合作开展更多曲妥珠单抗联合其他靶向 药物辅助治疗的研究，如拉帕替尼、贝伐珠单抗、TDM1 等，期待更多新结果的出现。

　　——美国华盛顿乔治敦大学 Swain

　　乳腺癌保乳治疗 EORTC10801 研究 随访 20 年的数据公布

　　EORTC10801 临床研究的目的在于比较肿瘤直径 不大于 5 厘米的乳腺癌患者（腋窝淋巴结无论阴性或阳 性），接受改良根治术（MRM）和保乳治疗（BCT）后的生 存差异。该研究发表于《柳叶刀•肿瘤学》杂志[Lancet Oncol 2012, 13(4): 412]。

　　点评

　　最近，研究者报告了中位随访时间 22.1 年的研究 结果：与保乳治疗者相比，改良根治术后患者的局部控 制较好，但总生存率和远处转移时间两者无差异。这 项研究为保乳治疗作为早期乳腺癌患者的标准治疗提 供了进一步的支持。

　　——山东省肿瘤医院 王永胜

　　■国内进展

　　CellSearch 得到我国 SFDA 批准 用于乳腺癌患者的预后分析

　　由 北 京 军 事 医 学 科 学 院 附 属 307 医 院 江 泽 飞 教 授 主 持 的 循 环 肿 瘤 细 胞（CTC）检 测 与 分 析 系 统（CellSearch）的 中 国 上 市 临 床 试 验（CBCSG 004）已 经 结 束 ，近 日 SFDA 已 批 准 CellSearch 用 于 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 检 测 。 该 检 测 技 术 可 精 确 检 测 出 乳 腺 癌 患 者 血 液 循 环 中 转 移 的 肿 瘤 细 胞 ，对 判 断 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 预 后 、监 测 术 后 肿 瘤 复 发 转 移 、评 估 治 疗 效 果 、选 择 个 体 化 治 疗 策 略 上 有 着 极 其 重 要 的 临 床 应 用价值。

　　该研究被选为 2012 年 CSCO 大会优秀论文，并受邀 在 2012 年 欧 洲 肿 瘤 内 科 学 会（ESMO）年 会 上 报 告 结 果 。

　　关注三阴性乳腺癌化疗方案的优化 我国随机研究首次证实含铂方案疗效

　　2012 年 12 月 5 日，中国医学科学院肿瘤医院樊英、 徐兵河教授等在《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）上在线发文， 提示铂类化疗药物对三阴性乳腺癌（TNBC）可能有效： 中位随访 24 个月的结果显示，在 53 例局部晚期或转移 性 TNBC 患者的一线治疗中，与 TX 方案（多西他赛+卡培 他 滨）组 相 比 ，TP 方 案（多 西 他 赛 + 顺 铂）组 的 ORR（63.0%对 15.4%）、中位 PFS（10.9 个月对 4.8 个月）、中位 OS（32.8 个月对 21.5 个月）均获显著改善。该研究是首 项证实在转移性 TNBC 一线治疗中含铂方案优于不含铂 方案的前瞻性随机分组临床试验。

　　新的核素注射技术使乳腺癌患者内乳区 前哨淋巴结活检术的成功率大幅提升

　　由山东省肿瘤医院王永胜教授主持的乳腺癌内乳区 前哨淋巴结活检术系列研究正在进行，研究组最近在《乳 腺癌研究和治疗》[Breast Cancer Res Treat 2012, 136(1): 319]上刊登了重要的评论文章。 研究发现，采用超声引导于乳腺6 点、12 点两点注射相对较多量核素到腺体深面的方法，可使术前内乳区淋巴显 像率达到71%，这些患者随后进行内乳区前哨淋巴结活检 术的成功率达到 89%。由于内乳区淋巴结阳性患者的肿 瘤分期改变，其辅助治疗方案的选择和预后信息同时改变， 因此更多的患者可从内乳区前哨淋巴结术中获益。