■国际进展

　　大型前瞻性Ⅲ期研究证实

　　第二代不可逆 EGFR-TKI 较传统化疗的优势

　　研究

　　作为目前针对 EGFR 突变阳性肺癌的最大型前瞻 性Ⅲ期研究和首项采用培美曲塞+顺铂为对照组的研 究，LUX-Lung 3 结果表明，第二代不可逆表皮生长因子 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂（EGFR-TKI）阿 法 替 尼（afatinib），在与传统化疗的对比中表现中良好的治疗 作用：可显著延长无进展生存（PFS）期（11.1 个月对 6.9 个月，P = 0.0004），且不良反应可耐受。目前对比该药 与第一代 EGFR-TKI 的试验正在进行中。该研究发表 于 2012 年 ASCO 年会。

　　点评

　　Afatinib（BIBW2992）是二代 EGFR 抑制剂，是一种 抗 EGFR、人表皮生长因子受体 2（HER2）和 HER4 的不 可逆抑制剂，在体外可抗 T790M 的活性。那么，afatinib 与第一代 EGFR 抑制剂相比疗效如何？该药的疗效是 否可以抵消任何新增的毒性反应？这仍待进一步探 索。不过有研究显示，对于 T790M 突变 NSCLC 患者， afatinib 与西妥昔单抗联合可双重抑制 EGFR。

　　——澳大利亚 Peter MacCallum 癌症中心 Solomon

　　该研究设计良好，但结果也引发了一系列问题。例如，我们如何证实新药物在更加广泛市场上的价值？

　　——前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主席、英国牛津 大学临床药理学和癌症治疗中心 Kerr

　　Afatinib 为第二代不可逆 EGFR-TKI，抑制 EGFR 和 HER2，同 时 对 继 发 耐 药 T790M 突 变 也 有 一 定 疗 效 。 LUX-Lung 3 研究是第一项头对头比较 afatinib 与培美 曲塞/顺铂一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的多中心Ⅲ 期随机对照研究（RCT），其研究设计和主要研究终点与 NEJGS002、WJTOG3405、EURTAC、OPTIMAL 研 究 相似，虽然 LUX-Lung 3 研究采用的方案是一线含铂双药 化疗里最强的方案——培美曲塞/顺铂，但其仍然取得 了阳性结果。

　　不过，有关该研究，目前还有几个值得我们注意的 问题。①总生存（OS）结果还有待进一步观察。②该药 对 EGFR 基因外显子 19 与 21 之外的少见突变患者的疗效也优于化疗吗？对此问题，该研究还没有公布具体 的细节。③与前几项探讨 EGFR TKI 一线治疗 NSCLC 的研究不同，该研究接受了独立疗效委员会的评价，并 且结果显示 afatinib 疗效的阳性结果较稳健。不过，为 了表明该药对 EGFR 和 HER2 的双重抑制作用，与其他 TKI 头对头比较的随机对照研究目前已经启动。④除 了对 EGFR 突变患者一线治疗有效外，我们可能更看重 的是该药能否克服继发耐药 T790M 突变者耐药性的问 题。例如，afatinib+西妥昔单抗方案，在Ⅱ期单组临床 研究里已初步显效，还有待Ⅲ期 RCT 的进一步证实。

　　——广东省人民医院、广东省肺癌研究所 杨衿记 吴一龙

　　培美曲塞联合顺铂一线化疗后 培美曲塞维持治疗可进一步使患者获益

　　研究

　　2012 年 ASCO 大会公布了随机双盲对照Ⅲ期研究 PARAMOUT 的 最 终 结 果 。PARAMOUT 研 究 纳 入 晚 期 非鳞癌 NSCLC 患者，接受 4 个周期培美曲塞＋顺铂化 疗后，如未进展且体能状态评分（PS）0 或 1，则随机入 组培美曲塞维持治疗或安慰剂+最佳支持治疗（BSC）， 直至疾病进展。前期结果提示，与安慰剂相比，培美曲 塞维持治疗可显著降低患者疾病进展风险（HR=0.62， P＜0.0001）。

　　该研究的最终结果提示，培美曲塞维持治疗显著 降低了 22%的死亡风险（HR＝0.78）。诱导化疗后完全 缓 解（CR）或 部 分 缓 解（PR）的 患 者（45%）与 疾 病 稳 定

　　（SD）的患者相比，生存的改善情况相同。因此，对于晚 期非鳞癌 NSCLC，培美曲塞维持治疗较安慰剂具有生 存优势。

　　该研究明确指出，与仅予以诱导化疗相比，培美曲 塞联合顺铂诱导化疗后继续培美曲塞维持治疗可进一 步 使 患 者 获 益 。 这 足 以 改 变 非 鳞 癌 NSCLC 的 治 疗 模 式。该研究发表于《柳叶刀•肿瘤学》杂志[Lancet Oncol

　　2012, 13(3): 247]。

　　点评

　　值得注意的是，这是 PARAMOUNT 研究的最终 OS

　　数据：我们看到培美曲塞维持治疗组的生存期显著延长了近 2 个月。

　　——美国西雅图 Swedish 癌症研究所 West

　　近 两 年 ，肺 癌 的 维 持 治 疗 是 个 热 点 话 题 。 维 持 治疗包括同药维持和换药维持两种模式。同药维持 是 指 一 线 治 疗 4～6 个 周 期 后 如 未 进 展 ，采 用 其 中 一 种 药 物 继 续 治 疗 。 目 前 ，美 国 FDA 依 据 ECOG 4599 研 究 批 准 了 贝 伐 珠 单 抗 用 于 非 鳞 癌 的 同 药 维 持 治 疗，但该研究设计的对照组并没有使用贝伐珠单抗， 所以尚不明确维持治疗是否真正获益。换药维持是 指 一 线 治 疗 4～6 个 周 期 后 如 未 进 展 ，采 用 另 外 一 种 药 物 继 续 治 疗 ，等 同 于 早 期 二 线 治 疗 。 美 国 FDA 依 据 JMEN 研 究 和 SATURN 研 究 分 别 批 准 了 培 美 曲 塞 和 厄 洛 替 尼 用 于 非 鳞 癌 NSCLC 一 线 化 疗 有 效 或 SD 后的维持治疗。

　　PARAMOUT 研究的优势在于：安慰剂对照试验； 人群选择合适，选择 PS 0～1 的患者，非鳞癌；分层因 素 合 适 ，两 组 均 衡 良 好 ；数 据 成 熟 ；从 随 机 开 始 及 从 诱 导 化 疗 开 始 分 析 终 点 指 标 ；选 择 了 可 耐 受 性 药 物 培 美 曲 塞 。PARAMOUT 研 究 的 不 足 之 处 在 于 ：维 持 治疗费用昂贵；中位年龄偏小（61 岁）；培美曲塞组和 安慰剂组接受培美曲塞化疗平均 4 个周期，提示大多 数 患 者 没 有 获 益 ；安 慰 剂 组 使 用 培 美 曲 塞 至 疾 病 进 展的人数过少（4%），病灶开始缩小或稳定时，因试验 设计而停药，并非因药物失效，此时其实应继续使用 培美曲塞。

　　——广东省人民医院、广东省肺癌研究所 王震 吴一龙

　　首 项Ⅲ期 头 对 头 研 究 证 实 在 ALK 阳 性 晚 期

　　NSCLC 二线治疗中 crizotinib 较标准化疗更优

　　研究

　　PROFILE 1007 研究结果提示，对于既往治疗过的 ALK 阳性晚期 NSCLC，ALK 抑制剂克唑替尼（crizotinib） 较标准二线化疗（培美曲塞或多西他赛），可显著改善中 位 PFS 期（7.7 个月对 3.0 个月，P＜0.0001）和客观缓解率

　　（ORR，65%对 20%，P＜0.0001）。该研究奠定了 crizotinib 在 EML4-ALK 阳性 NSCLC 治疗中的地位，这是针对一种 新 的 肺 癌 亚 型 的 一 个 全 新 治 疗 理 念 。 作 为 ALK 阳 性 NSCLC 二线治疗新选择，crizotinib 是继 EGFR 后第二个 走向临床应用的 NSCLC 靶向药物，EGFR-TKI 的临床研 究模式对于此药的下一步研究将会有借鉴意义。

　　另 一 项Ⅱ 期 研 究 PROFILE 1005 的 更 新 结 果 也 显 示，crizotinib 治疗 ALK 阳性 NSCLC 的客观缓解率（ORR） 为 60%，中位至有效时间为 6.1 周，中位 PFS 期为 8.1 个 月 。 这 两 项 研 究 结 果 于 2012 年 欧 洲 肿 瘤 内 科 学 会

　　（ESMO）年会上报告。

　　点评

　　ALK 基因是近年发现的 NSCLC 驱动基因之一，但 相关的随机研究数据较少。既往研究显示，培美曲塞 在 ALK 阳性 NSCLC 患者中较多西他赛活性显著，该研 究中 crizotinib 与培美曲塞亚组相比仍有 PFS 获益（7.7 个 月 对 4.2 个 月）。 可 分 析 中 期 数 据 ，两 组 OS 无 显 著 差 异 ，可 能 与 化 疗 组 87% 疾 病 进 展 的 患 者 交 叉 至 crizotinib 组 有 关 ，目 前 数 据 尚 不 成 熟 ，预 计 241 例 OS 事件中仅完成了 40%；况且在晚期 NSCLC 患者二线治 疗 中 ，crizotinib 获 得 近 20 个 月 的 中 位 OS 期 已 令 人 非 常满意。此外，crizotinib 组至反应的中位时间显著优 于化疗组（6.3 周对 12.6 周），在首次 CT 评估时 ORR 就 达到了 50%。

　　应注意到，crizotinib 组 3~4 级肝脏毒性反应高于传 统化疗组（16%对 2%），故应注意患者肝功能的监测。另外，研究中 ALK 阳性患者的疗效有差异，由于 ALK 基因存在多种形式的融合，包括 EML4-ALK 融合（至少有11 种变异体）、KIF5B-ALK、TFG-ALK 融合等，是否不 同的融合形式可预测 crizotinib 的获益？

　　——法国犹太城（Villejuif）大学 Soria

　　ALK 融合基因是 2012 ESMO 年会的明星靶点，上 述两项临床研究给 ALK 阳性 NSCLC 的二线治疗提供了 充分的证据，必将对临床实践产生影响。

　　——广东省人民医院、广东省肺癌研究所 陈华军 吴一龙

　　早期支持治疗在肺癌治疗中的应用

　　研究

　　2012 年 2 月 ，美 国 麻 省 总 医 院 癌 症 中 心 在 J Clin Onocl 发表了另外一项研究，将 2006 年 6 月至 2009 年 7 月新确诊的 151 例转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行随机分组，分别接受标准治疗方案或在标准方案 的同时及早接受姑息治疗。结果发现，对已发生转移 的 NSCLC 患者早期开展姑息治疗并不能降低患者的化 疗等级，但早期姑息治疗联合标准治疗可以帮助优化 最终化疗和过渡到临终关怀的选择时间，提高生活质 量，延长患者生命。

　　点评

　　姑息治疗的目的是帮助患者和家属解除病痛、获得最佳的生活质量。2011 年 N Engl J Med 的一项前瞻 性研究证实，对于发生转移的晚期 NSCLC 患者，早期 进 行 姑 息 治 疗 ，可 以 显 著 提 升 其 生 活 质 量 和 改 善 心 境。2012 年 6 月在 ASCO 会议上已就姑息治疗的地位 达成共识，对确诊转移性 NSCLC 个体的早期姑息性治 疗不仅改善患者多方面的预后，而且或与较低的医院 资源使用费用有关，其主要是通过降低临终住院就诊 费用和化疗管理费用。

　　——中山大学附属肿瘤医院肿瘤研究所 张力

　　新融合基因 KIF5B-RET 被发现

　　研究

　　美 国 研 究 者 发 现 了 一 个 新 的 融 合 基 因 —— KIF5B-RET，目前针对该基因的一项新药物研究正在进行 中，而且已经显示出了一定的疗效。这对于肺癌驱动基因 认识的进一步加深，对于临床的诊疗具有指导意义。该研 究发表于《自然•医学》杂志[Nat Med 2012, 18(3): 375]。

　　点评

　　来 自 美 国 达 纳 - 法 伯 癌 症 研 究 所（DFCI）的 Capelletti 在 2012 年 ASCO 年会上报道，采用针对 145 个 癌症相关基因的 2574 个外显子和 14 个常见融合基因 进行的二代测序技术分析，从 24 例肺癌患者中发现 1 例非吸烟者存在 KIF5B-RET 融合变异。该研究值得分 析的是，通过对常规石蜡包埋组织（FFPE 样本）采用靶 向捕获再深度测序技术进行分子分型，发现在 21 个肿 瘤 相 关 基 因 中 存 在 50 种 变 异 ，高 达 83%（20/24）的 肺 癌存在 1 至 7 个驱动分子变异。研究同时发现，至少

　　72%（36/50）的样本中存在 EGFR、KRAS、BRAF、JAK2、 CDK4、PI3K 等具有潜在靶向药物的、临床密切相关的 分子变异。Capelletti 继续对另外 634 例样本的分析发 现了 4 种 RET 融合变异体。异位表达 RET 融合蛋白的 Ba/F3 细胞对舒尼替尼、索拉非尼、vandetinib、ponatinib 等药物较敏感。据此，研究者认为，RET 基因融合会成 为新的、潜在的分子亚型。DFCI 的 Onard 领导的Ⅰ期 临床试验，研究舒尼替尼在此类变异患者中的药物安 全性以及靶向活性。该研究再次提出了二代测序技术（NGS）在临床标本中应用的可行性。尽管如此，如何一

　　次性检测肺癌中的多种分子变异仍然是很多肿瘤学家 关注的问题，特别是各种检测技术的组合优化很重要。

　　——广东省人民医院、广东省肺癌研究所 张绪超 吴一龙

　　肺鳞癌驱动基因表达谱 为生物标志物研究提供基础

　　研究

　　肺鳞癌近几年进展不大，而 2012 年肺鳞癌驱动基 因的相关研究为鳞癌患者的生物标志物研究提供了基 础，为鳞癌的靶向治疗研究提供了方向。

　　点评

　　2012 年 ASCO 年会上肺癌转化性研究的一个亮点， 是肺鳞癌的分子解剖研究。以前对肺鳞癌的分子研究 仅限于 FGFR1、DDR2、PIK3CA 等分子的个别基因，而2012 年的一个突出亮点就是多个研究小组对肺鳞癌进 行了全面的分子分型分析，并且发现了多个新的潜在 药物靶向作用（actionable 或 druggable）位点。

　　SQ-MAP 项目 来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中 心（MSKCC）的 Paik 等在前瞻性收集的肺鳞癌样本中开 展突变谱分析，采用荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、Sequenom MassARRAY 技 术 分 别 检 测 FGFR1、 PTEN、PIK3CA 等分子变异，同时结合二代测序技术分 析了 80 个癌基因或抑癌基因的突变谱。在成功检测的28 个鳞癌样本中，研究者发现 60%的标本中存在可被靶向作用的分子变异。该项研究还在进行之中，并根据检测结果已经将患者分配至 FGFR1、PIK3CA 抑制剂 的临床试验中。SQ-MAP 更成熟的数据及其后续临床 试验结果将为肺鳞癌的个体化分子靶向治疗模式建立 提供首批资料。

　　IMPACT 项 目 该项目同样来自 MSKCC 的一项基 于二代测序（HiSeq2000 平台）技术的“可作用癌症靶点 整合突变谱分析”项目，在前期试验可行性论证的基础 上，拟针对 230 个癌症相关基因进行深度测序分析，其 关于肺鳞癌的分析详细结果有待于报道。

　　TCGA 项目 该项目来自美国华盛顿大学医学院的 戈文德（Govindand）代表备受关注的“癌症基因组图谱 项目”的肺癌工作组，报告了肺鳞癌基因组解剖的最新 进 展 。 在 计 划 分 析 500 例 的 肺 鳞 癌 项 目 中 已 经 入 组300 例，并综合采用基因组测序、转录组测序、RNA 测 序、miRNA 测序、基因表达谱分析、启动子甲基化谱分 析等方法检测了 178 例手术鳞癌标本（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期标 本分别占 55%、21%、21%）。结果发现，超过 30 个基因 组区域出现拷贝数改变，外显子测序发现 13 个基因显 著 突 变 并 存 在 表 达 水 平 升 高 ，包 括 TP53、CDKN2A、 PTEN、KEAP1 及 NFE2L2 等。TP53 和 CDKN2A 几乎在 所有肿瘤发生失活变异，NFE2L2/KEAP1 和 PI3K/AKT 途径分别在 35%和 43%的肿瘤中突变。基因表达谱分 析可将肺鳞癌分成典型（37%）、基底型（24%）、分泌型（24%）和初始型（15%）等 4 个类型，每个类型均对应有 特定的突变和拷贝数变异，包括 NFE2L2/KEAP1 突变、 FGFR1 变 异 、PDGFRa 变 异 和 Rb 突 变 等 。 抑 癌 基 因 CDKN2A 通过缺失、突变、重排、甲基化等多种变异而 在 72%的样本中失活。包括 CDKN2A、PIK3CA、PTEN、 FGFR1、 EGFR、 PGDFRa、 CCND1、 DDR2、 BRAF、 ERBB2、FGFR2 等可靶向作用的分子变异在 75%（127/178 例）的鳞癌样本中检测到，可见 75%的肺鳞癌存在 可靶向分子靶点。该研究也提示，基于基因组学的变 异谱分析方法可进一步用于鳞癌的靶向药物临床试验 入组。

　　——广东省人民医院、广东省肺癌研究所 张绪超 吴一龙

　　美国 FDA 批准 abraxane 作为局部晚期或 转移性 NSCLC 的一线用药

　　研究

　　2012 年 10 月 11 日 ，美 国 FDA 批 准 注 射 用 紫 杉 醇（白 蛋 白 结 合 型）联 合 卡 铂 用 于 局 部 晚 期 或 转 移 性

　　NSCLC 患者初始治疗。

　　批准证据

　　晚期 NSCLC 通常老年患者居多，而年龄≥70 岁的 患者常治疗不足，仅约 30%的患者接受了系统治疗，需 要更易耐受的治疗方案。既往Ⅲ期临床试验表明，与 溶剂型紫杉醇（sb-P）+卡铂相比，白蛋白结合型纳米紫 杉醇（nab-P）+卡铂方案可显著提高客观缓解率（ORR， 25% 对 33% ，P＝0.005），改 善 1 个 月 OS，提 高 安 全 性 。 美国一项多中心Ⅲ期随机对照研究纳入既往未治疗的 ⅢB 或Ⅳ期 NSCLC 患者，随机予以 nab-P 或 sb-P 联合卡 铂治疗。亚组分析提示，对于≥70 岁的患者，与 sb-P 组相比，nab-P 组 PFS 期（8.0 个月对 6.8 个月，P=0.134） 有延长趋势，OS 期显著提高（19.9 个月对 10.4 个月，P＝0.009）。另一亚组分析表明，对于鳞癌患者，nab-P 组 ORR 显著改善（41% 对 24% ，P＜0.001），PFS 无显著差 异（HR=0.865），OS 期 提 高 1 个 月（10.7 个 月 对 9.5 个 月）。而非鳞癌患者两组疗效相同，ORR、PFS、和 OS 均 无差异。无论组织学类型，nab-P 组 3 度神经毒性、中 性 粒 细 胞 减 少 、贫 血 和 血 小 板 减 少 的 发 生 率 均 低 于 sb-P 组。结果提示，老年晚期 NSCLC 一线 nab-P 联合 卡铂治疗或有更多益处，对于鳞癌患者，该方案可显著 提高 ORR，并有延长 OS 的趋势。

　　——广东省人民医院、广东省肺癌研究所 王震 吴一龙

　　■国内进展

　　肺癌脑转移患者采用 EGFR TKI 治疗有益

　　作为国际上首项探讨靶向药物治疗肺癌脑转移的 研究，由吴一龙教授任主要研究者（PI）的中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）0803 研究数据表明，厄洛替尼使发生脑转移的 EGFR 突变患者的疾病控制时间仍可 达 15 个月，优于既往报道。

　　随着肺癌治疗技术和手段的进步，肺癌患者的生 存时间延长，肺癌脑转移是临床医生常见而棘手的问 题。这篇论文对于无症状脑转移患者的治疗决策给出 一个明确的答案，具有重要的社会价值。该研究 11 月 4 日在线发表于《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）。

　　EGFR-TKI 耐药临床模型试验 支持对 NSCLC 患者进行后续治疗

　　广东省人民医院吴一龙教授的团队提出了 EGFR 突 变 患 者 接 受 EGFR-TKI 治 疗 后 的 耐 药 模 型 ：缓 慢 进 展、局部进展、快速进展，各类型均有对应的临床判别 标准和治疗措施。这是该领域近年来具有非常实用价 值的文章之一。

　　这篇论文具有重要的临床实践的指导意义，TKI 药 物的耐药是临床医生每天都要遇到的问题，针对不同 的耐药人群，选择合适的个体化的治疗决策，让患者最 大的临床获益，是这篇论文的精华所在。这是一种新 的治疗理念。该研究结果 2012 年 10 月 15 日在线发表 于《肺癌》杂志（Lung Cancer）。

　　EGFR TKI 一线治疗 EGFR 突变者可改善 OS

　　CTONG 0902（即 FASTACT2 研究）比较了在ⅢB/Ⅳ 期 NSCLC 患者中交替使用厄洛替尼或安慰剂加吉西他 滨/铂类作为一线治疗的疗效。

　　结果首次显示厄洛替尼在突变患者中一线使用可

　　提 高 总 生 存 率 ，并 首 次 显 示 对 于 EGFR 野 生 型 患 者 ， ERCC1 高表达可能提示厄洛替尼疗效。该研究结果公 布于 2012 年 ESMO 年会。

　　NSCLC 化疗后 EGFR 突变率有所降低

　　北京大学肿瘤医院王洁教授的团队开展的研究表 明，化疗会降低 NSCLC 患者的 EGFR 突变频率，异质性 肿瘤细胞群中存在 EGFR 突变亚克隆的患者治疗反应 更好。这有利于对肺癌患者个体化治疗的指导和深入 探 索 。 该研 究 发 表 于《临 床 肿 瘤 学 杂 志》[J Clin Oncol2012 , 30(25): 3077]。

　　INFORM 研究明确了 EGFR TKI 在 NSCLC 维 持治疗中的地位

　　张力教授任 PI 的 INFORM 研究明确了吉非替尼在 局部晚期或转移性 NSCLC 维持治疗中的地位，尤其是对于 EGFR 激活突变的患者，维持治疗可以延长 PFS 时间， 这对于临床治疗决策有很好的指导意义。该研究发表 于《柳叶刀•肿瘤学》[Lancet Oncol 2012, 13(5): 466]。

　　国产 EGFR TKI 疗效得到最终确定

　　由孙燕院士担任 PI 的 ICOGEN 研究的最终结果奠 定 了 国 产 EGFR TKI 埃 克 替 尼 在 EGFR 敏 感 突 变 晚 期 NSCLC 患者中的治疗地位。该研究最终结果在 2012 年 ASCO 年会上报告。