自发明以来，化疗一直是癌症治疗的重要手段，但化疗的不足之处也非常明显，化疗除了会杀死癌细胞，同样也会杀死正常细胞，例如杀死毛囊中的细胞，导致脱发;损伤消化道，导致恶心、呕吐。

近日，美国加州理工学院的 Mikhail Shapiro 团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：Ultrasound-controllable engineered bacteria for cancer immunotherapy 的研究论文。

该研究开发了基因工程工程大肠杆菌，使其表达可抑制肿瘤的纳米抗体及温度敏感性基因调控开关，注射到体内后，这些工程菌会浸润到肿瘤中，使用超声聚焦加热肿瘤部位，会让肿瘤部分浸润的工程菌表达纳米抗体，从而杀伤肿瘤细胞。

研究团队使用 Nissle 1917 大肠杆菌菌株，该菌株已被批准用于人类医疗。通过静脉注射后，这些细菌会扩散到全身，但人体的免疫系统会迅速清楚它们，但肿瘤区域除外，因为肿瘤中形成了一种抑制性肿瘤微环境，这里免疫系统被抑制，细菌可以在这里生存并增殖。

为了将这些细菌变成治疗癌症的有用工具，研究团队对它们进行了基因工程改造，使其包含增加了两组新基因。一组用于产生纳米抗体αCTLA-4和αPD-L1，这是治疗性蛋白质，可以关闭肿瘤用于逃逸免疫系统的信号。这些纳米抗体的存在使免疫系统能够攻击肿瘤。另一组基因就温度依赖性基因，这就像一个温控开关，在细菌达到特定温度时打开纳米抗体基因并表达。

通过添加温度依赖性基因和纳米抗体基因，研究团队创造出仅在加热到42-43℃的触发温度时才会产生抑制肿瘤的纳米抗体的细菌菌株。由于正常人体温度为37℃，因此这些菌株在注射到人体时不会并不会产生抗肿瘤纳米抗体。相反，它们在肿瘤内部悄悄地生长，直到外部源将它们加热到触发温度。

由于人体实体肿瘤通常处于体内较深位置，如何定向加热这些肿瘤部位的细菌呢?研究团队使用了聚焦超声(FUS)技术，利用超声波作为能源，将多束超声波从体外发射到身体里去，在发射过程中聚焦到肿瘤上，通过声波和热能转化，在0.5-1秒内形成高温治疗点，而且该技术不会让周边的组织变热。通过这种方式，就能实现对深部肿瘤的定点加热。

使用聚焦超声技术，能够在肿瘤内激活上述基因工程菌。研究团队在小鼠模型上进行了测试，将基因工程菌注射到患有肿瘤的小鼠体内，在细菌到达肿瘤内后，使用超声波对肿瘤部位加热。

实验结果显示，使用这种工程菌加超声波治疗的肿瘤小鼠，比只使用超声波治疗的肿瘤小鼠、只使用工程菌治疗的小鼠，以及不进行治疗的肿瘤小鼠的肿瘤生长要慢得多。

研究团队表示，这项研究表明基因工程菌+超声波治疗是一种有希望的肿瘤治疗方法。团队后续将进一步对基因工程菌和超声波进行进一步优化，以更加精准地实现加热刺激。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29065-2