N6-甲基腺苷(m6A)是RNA最丰富的表观遗传修饰，它的失调驱动异常的转录和翻译程序，促进癌症的发生和发展。虽然m6A引起的基因调控缺陷经常影响致癌和肿瘤抑制网络，但m6A也可以调节肿瘤的免疫原性和参与抗肿瘤反应的免疫细胞。

在这里，研究者提供了一个最新的和全面的概述，m6A修饰如何内在地影响免疫细胞，以及肿瘤细胞m6A修饰如何外在地影响肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞反应。本综述还回顾了调节内源性抗肿瘤免疫的策略，并讨论了重塑TME的挑战。

近日，西北工业大学的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Targeting the RNA m6A modification for cancer immunotherapy” 的综述性文章，本综述的目的是帮助该领域了解m6A修饰如何内在和外在地影响TME的免疫反应，以便设计和开发更好的癌症免疫疗法。

mRNA生命周期中的m6A修饰概述

1.M6A甲基化复合体由核心甲基转移酶样蛋白3(METTL3)及其接头(Writer)组成，将m6A添加到细胞核中的靶RNA上。

2.两种主要的去甲基酶(ERASER)，脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)和ALKBH5去甲基酶(ALKBH5)，消除了细胞核中的甲基化修饰。

3.M6A被不同的阅读器识别，如YTHDC1，HNRNPC/G和hnRNPA2B1，它们介导了各种转录后过程，包括RNA剪接和细胞核中的miRNA加工。

4. 在细胞质中，m6A与不同的特异性阅读器蛋白结合，如IGF2BPs、PRRC2A、YTHDF1/2/3和YTHDC2，这些蛋白介导了mRNA的稳定、翻译和衰退。

免疫细胞中调节m6A修饰的机制

1.METTL3和YTHDF2分别针对Ptpn11、STAT5或TARDBP，积极调节NK细胞的存活和抗肿瘤免疫。

2.巨噬细胞中的METTL3通过靶向IRAKM(TLR4的抑制因子)或Spred2(ERK途径的抑制因子)，促进促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子-α和IL-6，从而重塑TME并抑制肿瘤的进展。METTL14介导的m6A甲基化促进巨噬细胞中Ebi3的降解，促进CD8+T细胞活化，抑制肿瘤生长。

3.树突状细胞(DC)中的YTHDF1可增强编码蛋白酶的mRNAs的翻译，该酶可降解溶酶体内的抗原。没有YTHDF1，溶酶体蛋白水解酶的翻译减弱，有利于抗原交叉呈递，并促进更多CD8+T细胞对肿瘤的反应。

4.在CD4+T细胞中，METTL3抑制SOCS家族蛋白(SOCS1、SOCS3和CISH)的表达，从而抑制JAK，从而增强IL-7介导的JAK/STAT5的激活，最终促进CD4+T细胞的动态平衡和分化。

5.调节性T(Treg)细胞中的METTL3通过m6A修饰降低SOCS mRNA的稳定性。这激活了IL-2/STAT5信号，抑制了T细胞效应细胞因子的分泌，降低了TME中效应T细胞(如CD8+T细胞)的抗肿瘤反应。

调节免疫细胞中m6A修饰的机制

总体而言，m6A的修饰是动态和可逆的，其许多调节因子尚未被发现。靶向m6A修饰用于癌症免疫治疗是具有挑战性的，因为预期的“靶上、肿瘤外”活性可能会导致显著的毒性。因此，更好地理解这一过程并准确控制它的能力仍然是值得进一步研究的重大挑战。