大约80%的胃肠间质瘤患者都有KIT原发突变。

伊马替尼对KIT突变的胃肠间质瘤有效，但最终患者都会产生耐药性，主要由KIT的继发性突变所致。已知舒尼替尼已被批准用于伊马替尼治疗失败的晚期胃肠间质瘤。瑞普替尼（Ripretinib）是一种KIT和PDGFRA开关控制的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，同样适用于既往接受过3种或3种以上的-TKI药物（包括伊马替尼）治疗的胃肠间质瘤患者。

ASCO 2022年1月全体会议系列（January 2022 ASCO Plenary Series）发表一篇题为Ripretinib Demonstrates Comparable Efficacy & Fewer Side Effects Compared to Sunitinib in Patients with GIST Previously Treated With Imatinib的研究成果——一项随机、开放标签的III期INTRIGUE试验：旨在评估利普瑞替尼与舒尼替尼在既往接受伊马替尼治疗的晚期胃肠间质瘤患者中的疗效和安全性。该项国际性多中心研究涉及22个国家。

该研究中，研究团队将453例胃肠间质瘤成年患者（包括肿瘤进展和对伊马替尼不耐受患者）随机分配到瑞普替尼组和舒尼替尼组。瑞普替尼组共226名，其中163名有KIT外显子11（exon 11）原发突变；舒尼替尼组共227名，其中164名KIT有外显子11（exon 11）原发突变。两组分别采用150mg瑞普替尼、50mg舒尼替尼治疗（1次/日，4周服用/2周停用）。

主要终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点是客观缓解率（ORR）和总生存率（OS）。试验截止日期为2021年9月1日。

结果：

瑞普替尼的总体中位无进展生存期(mPFS)为8个月，而舒尼替尼为8.3个月。在KIT外显子11原发突变的患者中，瑞普替尼组的mPFS为8.3个月，而舒尼替尼组为7个月【风险比（HR）0.88，p=0.360】。

瑞普替尼的总体客观缓解率(ORR)为21.7% (49例患者)，而舒尼替尼为17.6% (40例患者)。在KIT外显子11原发突变的患者中，瑞普替尼的ORR为23.9% (39例)，而舒尼替尼的ORR为14.6% (24例)。两组中位OS均未达到。

与舒尼替尼相比，瑞普替尼组的3-4级不良事件的患者较少（ 65.6%：41.3%）；在臂间差异≥5%的3-4级不良事件中，瑞普替尼的事件较少【高血压（26.7%：8.5%）手足皮肤反应（10.0%：1.3%）、中性粒细胞减少（6.3%：0%），以及中性粒细胞计数减少（7.2%：0%）】。

这些数据表明，瑞普替尼和舒尼替尼的疗效相似，但是瑞普替尼的不良事件明显要少。

“在这项大型3期试验中，对于伊马替尼治疗后出现进展的胃肠间质瘤，并未发现瑞普替尼优于舒尼替尼。重要的是要认识到，从副作用方面的特性考虑，瑞普替尼更为有利，其高血压、手足皮肤反应和中性粒细胞减少症等副作用的发生率更低。这是患者治疗方案选择的一个重要考虑因素。”

–Muhammad Shaalan Beg，医学博士，ASCO胃肠癌专家

“尽管INTRIGUE研究没有达到其改善PFS的主要终点，但瑞普替尼和舒尼替尼的疗效似乎具有可比性。虽然作为胃肠间质瘤的二线治疗，瑞普替尼并不优于舒尼替尼，但瑞普替尼作为第四线或四线以后的药物具有显著的活性，并且仍然是FDA在这种情况下批准的唯一药物。”

-Michael C. Heinrich，首席作者