人正交IL-2/IL-2Rβ系统可增强CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤效果
白细胞介素-2(IL-2)是一种至关重要的T细胞细胞因子，可促进T细胞增殖和效应功能，被认为是治疗癌症的一种方法;然而，由于IL-2的全身给药往往会导致严重的毒副作用，这限制了它在增强CAR-T细胞免疫疗法中的应用。以前，小鼠IL-2及其同源受体被设计成一对正交(ortho)细胞因子-正交细胞因子受体，能够递送IL-2信号而没有毒副作用。
白细胞介素-2(IL-2)是一种至关重要的T细胞细胞因子，可促进T细胞增殖和效应功能，被认为是治疗癌症的一种方法;然而，由于IL-2的全身给药往往会导致严重的毒副作用，这限制了它在增强CAR-T细胞免疫疗法中的应用。以前，小鼠IL-2及其同源受体被设计成一对正交(ortho)细胞因子-正交细胞因子受体，能够递送IL-2信号而没有毒副作用。
在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和斯坦福大学医学院的研究人员设计出一对人正交IL-2(orthogonal IL-2, ortho-hIL-2)和人正交IL-2Rβ(ortho-hIL-2Rβ)对，含有人类特异性突变。ortho-hIL-2对表达ortho-hIL-2Rβ的细胞具有选择性，对野生型T细胞没有明显的信号传导作用。ortho-hIL-2诱导IL-2受体信号传导，支持IL-2依赖性细胞系和经转导后表达ortho-hIL-2Rβ的原代T细胞的增殖。
对T细胞进行基因改造使之表达受体ortho-hIL-2Rβ，这种受体只能被ortho-hIL-2激活。ortho-hIL-2Rβ被引入到靶向CD19的CAR-T细胞中，并将这些表达ortho-hIL-2Rβ的CAR-T细胞转移到患有白血病的小鼠身上。在这种临床前模型中，向接受表达ortho-hIL-2Rβ的CAR-T细胞移植的小鼠受者给送ortho-hIL-2促进了CAR-T细胞的激活、增殖和抗肿瘤功效，具有有限的全身毒副作用。因此，成对的正交细胞因子-正交细胞因子受体对可能提供一种更安全的方法来加强过继性细胞治疗。
通过使用特异性靶向CD19的CAR-T细胞，这些作者发现在过继转移到携带CD19+Nalm6白血病异种移植的免疫缺陷小鼠2周后，ortho-hIL-2诱导ortho-hIL-2Rβ阳性CAR-T细胞在体内增殖的剂量依赖性增加多达1000倍。
ortho-hIL-2可以挽救原本不理想的CAR-T细胞剂量的抗白血病效果。此外，在CAR-T细胞治疗后白血病复发时开始给送ortho-hIL-2，可以挽救原本失败的抗白血病反应。这些数据强调了将正交细胞因子方法与基于T细胞的免疫疗法相结合，以增强工程化T细胞的抗肿瘤潜力。
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