三阴性乳腺癌(TNBC)的雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性，大约占全部乳腺癌的15%。与激素受体阳性或HER2阳性乳腺癌相比，TNBC不仅恶性程度高、复发转移风险大，还缺少像内分泌治疗和抗HER2治疗这些积极有效的治疗手段[1]。因此亟需寻找TNBC中潜在有效的治疗靶点。

        2019年，来自复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科的邵志敏教授团队在绘制TNBC基因组和转录组图谱时，将TNBC分成了免疫调节型(IM)、管腔雄激素受体型(LAR)、基底样免疫抑制型(BLIS)、间质型(MES)共四个亚型，并针对每个亚型鉴定了一些潜在的治疗靶点[2]。随后，该研究团队开展了名为“FUTURE”的临床试验，对发现的靶点进行验证，结果显示，虽然精准治疗使复发转移性TNBC的治疗有效率显着提高，但仍有部分靶点疗效未达预期，像LAR亚型和BLIS亚型疗效就相对较差[3]。

        近期，邵志敏教授和江一舟教授团队在此前的研究基础上，再次成功绘制出了世界上最大规模的TNBC代谢组图谱。这项重要的研究成果发表在著名期刊Cell Research上。

        作为TNBC基因组和转录组学图谱延续，研究优化了既往分型标准，提出了三种代谢新分型：鞘脂富集型、氧化代谢物和糖基化代谢物富集型、低代谢紊乱型[4]。

        此外，研究还针对目前疗效不理想的LAR亚型和BLIS亚型的代谢物进行了分析，发现了1-磷酸鞘氨醇(S1P)和N-乙酰-天冬氨酰-谷氨酸(NAAG)这两个新的潜在靶点，为深入了解TNBC的代谢异质性和精准个体化治疗提供新的方向和策略。

        能量代谢重编程作为肿瘤细胞最显着的特征之一，与正常细胞明显不同。TNBC的代谢基因特征在不同样本中也存在显着差异。在此前的研究中，邵志敏教授团队根据代谢基因特征，利用多种生物信息学算法，将TNBC分成三个代谢亚型：脂质合成型、糖酵解型、混合型[2]。

        鉴于TNBC具有显着的代谢紊乱，邵志敏教授和江一舟教授团队决定对TNBC的代谢物特征进行进一步探究。

        研究团队对330例TNBC组织标本和149例对应的正常乳腺组织进行极性代谢组和脂质代谢组(包括594种极性代谢物和1944种脂质)检测后，发现了TNBC的代谢组特征：磷脂和鞘脂等多种脂质显着上调，糖基化相关代谢物堆积。

        具体分析的结果显示：肿瘤和正常样本之间存在显着的代谢物丰度差异。极性代谢物中，与氧化反应和糖基转移相关的代谢物(如氧化谷胱甘肽[GSSG]和尿苷二磷酸葡萄糖[UDPG])在肿瘤组织中显着富集。脂质中，像磷脂酰肌醇、脂肪酸和神经酰胺在肿瘤组织中富集。在肿瘤和正常组织之间进行了基于京都基因与基因组百科全书(KEGG)代谢途径的差异丰度(DA)分析发现，参与甘油磷脂代谢、氨基糖和核苷酸糖代谢途径的大量代谢物显示出较高的DA评分。

        不仅TNBC和正常组织之间代谢差异明显，TNBC内也存在显着代谢异质性。根据代谢物特征TNBC可分成三种不同的代谢组学亚型：C1型为鞘脂富集型，以富含神经酰胺和脂肪酸为特征;C2型为氧化代谢物和糖基化代谢物富集型，以氧化反应和糖基转移相关代谢物上调为特征;C3型为低代谢紊乱型，以代谢失调水平最低为特征。

        在能量代谢方面，C1型肿瘤表现出富含长链不饱和脂肪酸，可能更依赖于脂肪酸代谢;C2型肿瘤在谷氨酸途径中的代谢物相对丰富，可能更多地依赖谷氨酸代谢;C3型肿瘤的代谢组学差异较小。

        基于既往TNBC基因组和转录组特征的数据，研究者将其与本次代谢组学数据联系起来综合分析有重要发现：TNBC中最常见的PIK3CA突变与脂肪酸的丰度呈正相关，但与GSSG的丰度呈负相关。这跟报道过的PIK3CA突变驱动脂肪酸的过量产生这一结果相一致[5]。

        此外，研究者还发现了这三种代谢组亚型与先前定义的四种转录组亚型之间存在关联：转录组中LAR亚型与代谢组中C1亚型几乎重叠。BLIS亚型包含在C2和C3两个亚型中。考虑在FUTURE试验中LAR和BLIS亚型患者的治疗效果并不满意，因此研究团队想通过代谢组的结果寻找LAR和BLIS亚型中潜在治疗靶点。