ASCO-GI 2022｜HER2靶向治疗——共筑mCRC诊疗优化之路
作者： 魏佳（编译） 来源： 日期：2022-02-11
导读
转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）预后较差，5年生存率低于20%是全球常见的癌症死亡原因。
转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）预后较差，5年生存率低于20%是全球常见的癌症死亡原因。在即将召开的2022年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI 2022）中，来自英国皇家马斯登NHS基金会(Royal Marsden NHS Foundation Trust)的David K. Lau博士、Ali Abdulnabi Mohamed博士及Ian Chau博士对于表皮生长因子受体-2（HER2）扩增靶向治疗（directed Therapy）进行了阐述，相关文章发表于ASCO官网上。
1. mCRC仍然是癌症相关死亡的主要原因，HER2基因的扩增是该疾病靶向治疗的最新分子亚群。
2.许多研究用曲妥珠单抗联合疗法研究HER2靶向治疗的研究，如HERACLES-A研究、MOUNTAINEER研究、MyPathway研究、TRIUMPH研究、DESTINY-CRC01研究，已经证明了其令人鼓舞的结果。
3.尽管HER2靶向疗法在小规模的Ⅱ期试验中显示了良好的疗效，但mCRC中HER2扩增的频率较低，而且治疗进展不太可能很快；然而，HER2扩增的治疗重要性证明了常规检测的合理性。
尽管在过去20年中 mCRC治疗取得了进展，但其仍然是癌症相关死亡率的主要原因。最近的治疗进展改善了某些分子亚型mCRC患者的预后，如BRAF V600E突变和错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定性（MSI-H）。HER2扩增（ERBB2）是mCRC患者最新的靶向分子亚群。
HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族中的一种跨膜受体。过度表达通常由基因扩增引起，导致肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。HER2的靶向治疗是一种成熟的治疗策略，适用于20%的乳腺癌患者和10%～20%的HER2扩增的胃癌患者。
HER2扩增发生在5%的RAS/BRAF野生型mCRC患者中，在KRAS肿瘤突变患者中也有报道。HER2状态与肿瘤分期无关；然而，HER2扩增在左侧结肠原发肿瘤患者中尤为普遍，并且与更高的肺转移和脑转移发生频率相关。
尽管回顾性研究表明HER2扩增与抗EGFR治疗耐药性相关，但HER2状态对mCRC患者的预后影响不大[1]。然而，目前的治疗指南未能（fall short in）推荐是否在RAS/BRAF野生型，HER2扩增mCRC的一线治疗中添加帕尼单抗或西妥昔单抗。在抗EGFR治疗失败后，循环肿瘤DNA检测到HER2扩增，转化医学研究表明HER2的扩增是抗EGFR治疗获得性耐药的一种机制。由于抗EGFR治疗可能使患者易对HER2扩增克隆产生耐药性，临床医生可考虑在抗EGFR治疗失败后获得组织标本或进行液体活检。
由于HER2已被公认为mCRC患者的治疗靶点，目前已有通过免疫组织化学（IHC）或原位杂交（ISH）检测了HER2扩增的标准化标准（IHC上ERBB2/CEP17比值为3+或2+，在ISH上为≥2.0）。当原发肿瘤被证实含有10%或更高比率的肿瘤成分时，二代测序技术是一种可与常规检测相媲美的替代方法。与HER2扩增型胃癌普遍存在HER2表达异质性相比，mCRC患者的HER2表达与扩增更为一致[2]。
许多曲妥珠单抗联合治疗的单臂临床2期研究已证明HER2扩增是mCRC患者真正的分子靶点（下表）[3-9]。在关键的HERACLES-A概念验证试验中，35名KRAS野生型疾病患者接受曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗，客观缓解率（ORR）为28%[3]。在MOUNTAINEER研究中，曲妥珠单抗和妥卡替尼（tucatinib）也取得了令人鼓舞的结果（ORR为52%）[4]。
表 HER2扩增转移性结直肠癌患者靶向治疗的选择性研究
Mo：月；NE：不可评估；NR：未缓解；ORR：客观缓解率；OS：总生存期；PFS,无进展生存期；Wk，周
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗已显示出良好的活性。在MyPathway研究中，入选的57名患者中有70%至少接受过3种治疗。ORR为32%，中位无进展生存期（PFS）为2.9个月，总生存期（OS）为11.5个月[5]。在TRIUMPH研究（ORR为35%）和ASCO-TAPUR研究（ORR为25%）中也发现了类似的结果[6,7]。结合HER2及其二聚体化结构的新型双特异性抗体zanidatamab（ZW25）已在一小群mCRC患者中显示出初步活性（13名患者中有4名，ORR为31%）[8]。
Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a；T-DXd）是一种抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗与8个细胞毒性拓扑异构酶抑制剂deruxtecan共价连接而成。迄今为止，DESTINY-CRC01研究中观察到了一些最令人印象深刻的结果[9]。在53例HER2高表达肿瘤（ISH阳性的IHC上为3+或2+）患者中，ORR为45%；最近更新的结果显示，PFS和OS的中位数分别为6.9个月和15.5个月。值得注意的是，16名患者（30%）曾接受过HER2靶向治疗（HER2-directed therapy）。在6例KRAS突变患者中，2例（33%）患者获得部分缓解，表明T-DXd可以克服HER2途径耐药机制。
在这项研究中，T-DXd治疗最常见的不良事件是轻度恶心呕吐、疲劳、食欲下降和腹泻。22%的参与者出现（重度）3级中性粒细胞减少。6%的患者出现肺毒性，表现为间质性肺病，并且有2例与治疗相关的死亡患者，这是一个重要的问题[9]。早期识别、停止T-DXd治疗，并及时启动全身皮质类固醇对限制治疗相关的发病率和死亡率至关重要。
在HER2染色为2+（ISH阴性）或1+的患者队列中，T-DXd治疗没有临床益处。肿瘤HER2表达的异质性可以被旁观者效应部分抵消，在旁观者效应中，相邻的HER2非表达细胞仍然是T-DXd的目标，并被高浓度的化疗有效载荷杀灭。事实上，这种效应可以在HER2异质性肿瘤中看到，如胃癌，T-DXd的结果同样令人印象深刻[10]。
自从HER2被确定为mCRC患者的可行靶点以来，研究人员已经开始积极调查许多问题。现在临床试验中有过多的HER2靶向疗法。几种口服生物可利用的HER2小分子抑制剂（包括妥卡替尼、吡咯替尼、来那替尼和BDTX-189）作为单一疗法或与曲妥珠单抗的联合疗法正处于临床试验阶段。T-DXd的最佳剂量正在DESTINY-CRC02（NCT04744831）中进行研究。
来自SWOG癌症研究网络S1613研究（NCT03365882）的前瞻性数据可以回答RAS/BRAF野生型、HER2扩增mCRC是否对抗EGFR治疗耐药的问题。研究人员将随机分配患者接受帕妥珠单抗/曲妥珠单抗或西妥昔单抗/伊立替康。
鉴于mCRC患者HER2扩增的频率相对较低，治疗进展不大可能很快。尽管美国国立综合癌症网络（NCCN）指南现在建议采用以曲妥珠单抗为基础的治疗（与拉帕替尼或帕妥珠单抗联合治疗）用于RAS/BRAF野生型、HER2扩增型mCRC患者，但应尽可能考虑对该疾病亚型的患者开展临床试验[11]。
对一种罕见突变进行分子选择试验是具有挑战性的；然而，BEACON CRC试验（针对BRAF V600E突变）和KEYNOTE-177研究（针对dMMR/MSI-H癌症）的结果表明，针对明确定义的mCRC分子亚型的随机对照试验不仅可行，而且具有很高的潜在价值。
结直肠癌是影响我国居民健康的重要肿瘤疾病之一，为mCRC患者制定更优化、更规范的精准治疗策略是临床医生广泛关注和讨论的话题。随着科学的进步以及技术的更新，肠癌的治疗越来越趋于精准化。针对mCRC患者的HER2靶向疗法的治疗发展前景非常光明。尽管HER2属低频突变，但其治疗重要性证明常规检测是合理的。同时，国内外专家学者们也一直在该领域的深入探索方面做出大量的努力，有越来越多的临床研究正在开展，期待未来能带给我们更多治疗价值。
转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）预后较差，5年生存率低于20%是全球常见的癌症死亡原因。在即将召开的2022年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI 2022）中，来自英国皇家马斯登NHS基金会(Royal Marsden NHS Foundation Trust)的David K. Lau博士、Ali Abdulnabi Mohamed博士及Ian Chau博士对于表皮生长因子受体-2（HER2）扩增靶向治疗（directed Therapy）进行了阐述，相关文章发表于ASCO官网上。
1. mCRC仍然是癌症相关死亡的主要原因，HER2基因的扩增是该疾病靶向治疗的最新分子亚群。
2.许多研究用曲妥珠单抗联合疗法研究HER2靶向治疗的研究，如HERACLES-A研究、MOUNTAINEER研究、MyPathway研究、TRIUMPH研究、DESTINY-CRC01研究，已经证明了其令人鼓舞的结果。
3.尽管HER2靶向疗法在小规模的Ⅱ期试验中显示了良好的疗效，但mCRC中HER2扩增的频率较低，而且治疗进展不太可能很快；然而，HER2扩增的治疗重要性证明了常规检测的合理性。
尽管在过去20年中 mCRC治疗取得了进展，但其仍然是癌症相关死亡率的主要原因。最近的治疗进展改善了某些分子亚型mCRC患者的预后，如BRAF V600E突变和错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定性（MSI-H）。HER2扩增（ERBB2）是mCRC患者最新的靶向分子亚群。
HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族中的一种跨膜受体。过度表达通常由基因扩增引起，导致肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。HER2的靶向治疗是一种成熟的治疗策略，适用于20%的乳腺癌患者和10%～20%的HER2扩增的胃癌患者。
HER2扩增发生在5%的RAS/BRAF野生型mCRC患者中，在KRAS肿瘤突变患者中也有报道。HER2状态与肿瘤分期无关；然而，HER2扩增在左侧结肠原发肿瘤患者中尤为普遍，并且与更高的肺转移和脑转移发生频率相关。
尽管回顾性研究表明HER2扩增与抗EGFR治疗耐药性相关，但HER2状态对mCRC患者的预后影响不大[1]。然而，目前的治疗指南未能（fall short in）推荐是否在RAS/BRAF野生型，HER2扩增mCRC的一线治疗中添加帕尼单抗或西妥昔单抗。在抗EGFR治疗失败后，循环肿瘤DNA检测到HER2扩增，转化医学研究表明HER2的扩增是抗EGFR治疗获得性耐药的一种机制。由于抗EGFR治疗可能使患者易对HER2扩增克隆产生耐药性，临床医生可考虑在抗EGFR治疗失败后获得组织标本或进行液体活检。
由于HER2已被公认为mCRC患者的治疗靶点，目前已有通过免疫组织化学（IHC）或原位杂交（ISH）检测了HER2扩增的标准化标准（IHC上ERBB2/CEP17比值为3+或2+，在ISH上为≥2.0）。当原发肿瘤被证实含有10%或更高比率的肿瘤成分时，二代测序技术是一种可与常规检测相媲美的替代方法。与HER2扩增型胃癌普遍存在HER2表达异质性相比，mCRC患者的HER2表达与扩增更为一致[2]。
许多曲妥珠单抗联合治疗的单臂临床2期研究已证明HER2扩增是mCRC患者真正的分子靶点（下表）[3-9]。在关键的HERACLES-A概念验证试验中，35名KRAS野生型疾病患者接受曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗，客观缓解率（ORR）为28%[3]。在MOUNTAINEER研究中，曲妥珠单抗和妥卡替尼（tucatinib）也取得了令人鼓舞的结果（ORR为52%）[4]。
表 HER2扩增转移性结直肠癌患者靶向治疗的选择性研究
Mo：月；NE：不可评估；NR：未缓解；ORR：客观缓解率；OS：总生存期；PFS,无进展生存期；Wk，周
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗已显示出良好的活性。在MyPathway研究中，入选的57名患者中有70%至少接受过3种治疗。ORR为32%，中位无进展生存期（PFS）为2.9个月，总生存期（OS）为11.5个月[5]。在TRIUMPH研究（ORR为35%）和ASCO-TAPUR研究（ORR为25%）中也发现了类似的结果[6,7]。结合HER2及其二聚体化结构的新型双特异性抗体zanidatamab（ZW25）已在一小群mCRC患者中显示出初步活性（13名患者中有4名，ORR为31%）[8]。
Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a；T-DXd）是一种抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗与8个细胞毒性拓扑异构酶抑制剂deruxtecan共价连接而成。迄今为止，DESTINY-CRC01研究中观察到了一些最令人印象深刻的结果[9]。在53例HER2高表达肿瘤（ISH阳性的IHC上为3+或2+）患者中，ORR为45%；最近更新的结果显示，PFS和OS的中位数分别为6.9个月和15.5个月。值得注意的是，16名患者（30%）曾接受过HER2靶向治疗（HER2-directed therapy）。在6例KRAS突变患者中，2例（33%）患者获得部分缓解，表明T-DXd可以克服HER2途径耐药机制。
在这项研究中，T-DXd治疗最常见的不良事件是轻度恶心呕吐、疲劳、食欲下降和腹泻。22%的参与者出现（重度）3级中性粒细胞减少。6%的患者出现肺毒性，表现为间质性肺病，并且有2例与治疗相关的死亡患者，这是一个重要的问题[9]。早期识别、停止T-DXd治疗，并及时启动全身皮质类固醇对限制治疗相关的发病率和死亡率至关重要。
在HER2染色为2+（ISH阴性）或1+的患者队列中，T-DXd治疗没有临床益处。肿瘤HER2表达的异质性可以被旁观者效应部分抵消，在旁观者效应中，相邻的HER2非表达细胞仍然是T-DXd的目标，并被高浓度的化疗有效载荷杀灭。事实上，这种效应可以在HER2异质性肿瘤中看到，如胃癌，T-DXd的结果同样令人印象深刻[10]。
自从HER2被确定为mCRC患者的可行靶点以来，研究人员已经开始积极调查许多问题。现在临床试验中有过多的HER2靶向疗法。几种口服生物可利用的HER2小分子抑制剂（包括妥卡替尼、吡咯替尼、来那替尼和BDTX-189）作为单一疗法或与曲妥珠单抗的联合疗法正处于临床试验阶段。T-DXd的最佳剂量正在DESTINY-CRC02（NCT04744831）中进行研究。
来自SWOG癌症研究网络S1613研究（NCT03365882）的前瞻性数据可以回答RAS/BRAF野生型、HER2扩增mCRC是否对抗EGFR治疗耐药的问题。研究人员将随机分配患者接受帕妥珠单抗/曲妥珠单抗或西妥昔单抗/伊立替康。
鉴于mCRC患者HER2扩增的频率相对较低，治疗进展不大可能很快。尽管美国国立综合癌症网络（NCCN）指南现在建议采用以曲妥珠单抗为基础的治疗（与拉帕替尼或帕妥珠单抗联合治疗）用于RAS/BRAF野生型、HER2扩增型mCRC患者，但应尽可能考虑对该疾病亚型的患者开展临床试验[11]。
对一种罕见突变进行分子选择试验是具有挑战性的；然而，BEACON CRC试验（针对BRAF V600E突变）和KEYNOTE-177研究（针对dMMR/MSI-H癌症）的结果表明，针对明确定义的mCRC分子亚型的随机对照试验不仅可行，而且具有很高的潜在价值。
结直肠癌是影响我国居民健康的重要肿瘤疾病之一，为mCRC患者制定更优化、更规范的精准治疗策略是临床医生广泛关注和讨论的话题。随着科学的进步以及技术的更新，肠癌的治疗越来越趋于精准化。针对mCRC患者的HER2靶向疗法的治疗发展前景非常光明。尽管HER2属低频突变，但其治疗重要性证明常规检测是合理的。同时，国内外专家学者们也一直在该领域的深入探索方面做出大量的努力，有越来越多的临床研究正在开展，期待未来能带给我们更多治疗价值。
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