撰文 | 王聪

        编辑 | 王多鱼

        排版 | 水成文

        2017年8月，FDA批准了诺华公司的CAR-T疗法上市，标志着细胞治疗时代的开启。此后FDA陆续批准了其他四种CAR-T疗法，用于治疗白血病、各类复发难治性淋巴瘤以及复发难治性多发性骨髓瘤领域。2021年，国内也上市了两款CAR-T疗法。

        以CAR-T(嵌合抗原受体-T细胞)为代表的的癌症免疫治疗的发展，为白血病等血液类癌症带来了治愈的希望。然而一直以来，在实体瘤治疗领域，这种极具前景的治疗策略，似乎发展的并不顺利。

        日前，在癌症免疫治疗学会(SITC)年会上，Carisma Therapeutics和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院开发的CAR-M(嵌合抗原受体巨噬细胞)公布了1期多中心临床试验初步数据。

        这是首款CAR-M人体临床试验，通过基因工程改造的CAR-M来治疗复发性或转移性HER2阳性实体瘤，该1期临床试验旨在验证CAR-M的安全性、耐受性和可行性。

        一直以来，宾夕法尼亚大学都是细胞治疗的研究重地，“CAR-T之父” Carl June 就是在宾夕法尼亚大学开创了CAR-T治疗先河。首款获得FDA批准的CAR-T疗法Kymriah同样也是在宾夕法尼亚大学完成研究。

        宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 Saar Gill 博士开发了CAR-M平台，通过基因工程改造人类巨噬细胞，使其表达抗原特异性嵌合受体(例如抗HER2)，从而能够靶向癌细胞上的特定抗原，并穿透实体瘤，吞噬癌细胞。此后Saar Gill 博士等人创立了Carisma Therapeutics，将CAR-M推向临床研究。

        Saar Gill 博士表示，CAR-T细胞被设计用于识别肿瘤特异性抗原，并在一些血液类癌症中取得了成功，但迄今为止对实体瘤还没有效果。而这项治疗实体瘤的CAR-M临床试验中，我们看到了输注到患者体内的巨噬细胞表现出高CAR表达和活性，并且耐受性良好。此外，初步数据还显示，CAR-M具有改变实体瘤微环境以及改变骨髓细胞和T细胞组成的能力。

        FDA也于近期授予了这款CAR-M疗法的快速通道资格，加速其对实体瘤患者的疗效和安全性的临床试验。

        CAR-M同样是一种个体化细胞疗法，首先从患者血液中分离原代单核细胞，然后用所需的抗原特异性嵌合受体(例如抗HER2)对其进行修饰。由此产生的CAR-M细胞被冷冻保存，在需要时复苏并被输回患者体内。CAR-M可能到达免疫学上的“冷肿瘤”，或者那些通常无法检测到或对免疫系统无反应的肿瘤，从而激活它们以帮助更容易接受治疗。

        该临床试验的首席研究员Kim A. Reiss博士表示，仅靠肿瘤细胞难以刺激T细胞活化过程，但有巨噬细胞后，它们可以通过穿透实体肿瘤以引起反应，以不同的方式与肿瘤细胞接触，并且能在肿瘤内生存，这使得CAR-M与CAR-T完全不同，对于实体瘤有巨大潜力。

        目前，Carisma Therapeutics共有3条CAR-M研究管线，靶点分别是HER2(治疗HER2阳性实体瘤)、Mesothelin(治疗间皮素阳性实体瘤)和PSMA(治疗转移性去势抵抗前列腺癌)。

        论文链接：

        https://carismatx.com/pipeline/