卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)数据显示，2020年，全球约有31.4万新增病例，及20.7万死亡病例;死亡率在妇科肿瘤中位居第二。本文中，小编对近期科学家们在卵巢癌研究领域取得的新成果进行整理!分享给大家!

【1】Cancers：天然产物β-七叶素有潜力阻止卵巢癌转移

doi：10.3390/cancers13163931

对于患有卵巢癌的女性患者来说，死亡率很高，部分原因是癌细胞容易在腹腔内扩散，或者说转移。目前的治疗方法可能是昂贵的，并且已经证明对这些患者的长期生存是无效的。这许多科学家们寻求确定对癌细胞具有药理作用的天然产物和合成化合物的原因之一。

在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员揭示了一种天然产物对卵巢癌转移的影响。相关研究结果近期发表在Cancers期刊上，论文标题为“The Natural Product β-Escin Targets Cancer and Stromal Cells of the Tumor Microenvironment to Inhibit Ovarian Cancer Metastasis”。

几年前，Kenny和Lengyel首先开始与美国国家转化科学促进中心(NCATS)合作，后者提供了高通量筛选(HTS)设施。HTS允许科学家们同时测试数百(甚至数千)种药物化合物对癌细胞的作用效果。Kenny说，“我们的目标是通过使用原代人类细胞重建卵巢癌细胞转移发生的腹腔内壁来模拟人类患者体内发生的情况。”通过使用一种三维模型，他们检查了癌细胞与腹腔微环境之间的交叉沟通，并确定了抑制这种相互作用的化合物。

【2】JITC：开发出针对卵巢癌患者特异性监测和治疗的新型测试技术

doi：10.1136/jitc-2021-003609

在比利时每年大约有870例新发卵巢癌患者，大部分患者都会利用手术干预和/或化疗手段进行治疗，分子特异性疗法或免疫疗法就是最近科学家们所调查的用于卵巢癌治疗的最新手段，但其在克服这种具有挑战性的疾病上并没有取得太大突破。近日，一篇发表在国际杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer上题为“Peripherally-driven myeloid NFkB and IFN/ISG responses predict malignancy risk， survival， and immunotherapy regime in ovarian cancer”的研究报告中，来自比利时鲁汶大学等机构的科学家们通过研究分析了特定的免疫生物标志物，其或能揭示卵巢癌患者的生存几率和疗法的有效性，这样一来，研究人员就能对患者进行有针对性地监测并让患者接受适当的特定免疫疗法。

免疫疗法是抗癌疗法的总称，其能刺激患者机体自身的免疫系统来攻击癌细胞，近年来其已经成为了改变癌症患者治疗游戏规则的一种策略，其能延长多种癌症类型患者的生存期。然而，一系列的免疫疗法如今已经被用来调查对卵巢癌的治疗，但并未取得与治疗诸如黑色素瘤或肺癌等其它癌症相同程度的成功;这或许是因为卵巢癌细胞的高度免疫耐受特性以及患者之间的高度多样性，因此并非每一种疗法都适合于所有患者;研究者利用定性生物标志物或许就是成功治疗卵巢癌的患者，其能将患者分为不同的类别并使其能够接受定制化的护理和治疗。

大多数的生物标志物都能被用于癌症患者的管理或决策制定，因为其大量存在于肿瘤中或患者的机体血液中;研究者Garg说道，尽管如此，这并不一定意味着大量的既定生物标志物能够指示相同数量的相关免疫学功能或活性;本文研究中，研究人员想通过研究来捕捉到治疗或生存相关通路的真正节律或波动情况，因此研究人员就决定开始寻找能确定患者生存机会的个体化动态生物标志物，而名为sFIS的检测策略如今首次应用于卵巢癌研究中，但其也用于其它类型癌症的检测中。

【3】Cell Rep：识别出卵巢癌的潜在治疗性靶点和特殊生物标志物

doi：10.1016/j.celrep.2021.109934

脆性X相关蛋白-1(FXR1，Fragile X-related protein-1)基因在卵巢癌患者机体中会高度扩增，而且这种扩增与FXR1 mRNA和蛋白的表达水平增加直接相关，FXR1的编导直接与癌细胞的生存和增殖直接相关。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“RNA-binding protein FXR1 drives cMYC translation by recruiting eIF4F complex to the translation start site”的研究报告中，来自威斯康星医学院等机构的科学家们通过研究识别出了卵巢癌中cMYC调节的新型分子机制。

尽管cMYC基因异常在几乎一半的癌症患者机体中都存在，但对于科学家们而言如何利用cMYC作为一种治疗性靶点一直存在一定的挑战，因为其是一种“不可药用”的蛋白结构;这篇研究报告中，研究人员揭示了癌细胞中的一种新机制，即FXR1如何通过调节癌细胞来稳定cMYC的mRNA并促进cMYC的蛋白合成，相关研究结果或支持了一种概念，即靶向作用FXR1或能阻断cMYC的活性。

研究者Chaluvally-Raghavan说道，靶向作用FXR1或许具有强大的潜力，其不仅能抑制卵巢癌中的cMYC，还能抑制肺癌、宫颈癌和食管癌乃至所有高表达FXR1的癌症类型。目前我们正在不断研究来识别其它癌症中能被靶向作用的潜在靶点。此外，本文研究还证实了此前关于FXR1致癌效应的研究结论，这在体外和体内对于卵巢癌的生存和生长至关重要。

【4】Cancer Cell：识别出对机体免疫攻击卵巢癌非常重要的细胞相互作用

doi：10.1016/j.ccell.2021.10.008

调节肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs，tumor-infiltrating lymphocytes)耗竭及对PD-1阻滞的反应性的机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Myeloid antigen-presenting cell niches sustain antitumor T cells and license PD-1 blockade via CD28 costimulation”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种对免疫系统细胞毒性T细淋巴细胞摧毁卵巢癌肿瘤非常必要的细胞相互作用，这或许能帮助确定检查点阻滞免疫疗法在治疗多种癌症上的作用效率。

文章中，研究人员描述了TILs如何以最佳的效率来杀死位于卵巢肿瘤小岛中的癌细胞，这些小岛结构还能额外容纳名为抗原呈递细胞(APCs)的免疫细胞;通过在细胞培养物和小鼠机体中进行实验后，研究者发现，能帮助TILs导向到癌细胞并支持其活性的APCs或能刺激TILs上的CD28蛋白并增强和维持其功能;当利用抗PD-1检查点阻滞抗体来进行治疗时(其能解除强加在TIL功能上的“制动器”)，这种相互作用或许就能允许TILs摧毁肿瘤细胞。

研究者Coukos说道，知道TILs需要什么样的机制来维持对肿瘤的免疫攻击，以及什么样的过程能使其达到这样的状态，或许为开发卵巢癌新型疗法以及治疗其它对免疫疗法长期耐受的其它癌症的治疗方法或许具有重要的意义。2003年研究者Coukos及其同事通过研究首次报道，浸润较多TILs的卵巢癌或许与患者最长的生存时间有关，然而，这种癌症与其它大多数癌症一样，其或许会对抗PD-1检查点阻滞免疫疗法产生一定的抵抗力。

【5】Nat Commun：细胞毒性药物或会增加卵巢癌细胞对疗法的耐受性

doi：10.1038/s41467-021-24009-8

由于具有动态学的特性，癌细胞-细胞外基质交联的进化让科学家们难以捉摸，其对于影响癌细胞的转移和对疗法的耐受性至关重要。在癌症化疗过程中，癌细胞有时会对细胞毒性药物产生一定的耐受性，而阐明为何疗法无法发挥作用对于开发新型癌症疗法至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Co-evolution of matrisome and adaptive adhesion dynamics drives ovarian cancer chemoresistance”的研究报告中，来自芬兰赫尔辛基大学等机构的科学家们通过研究发现，细胞毒性药物或会增加癌细胞对疗法的耐受性。

研究者Kaisa Lehti教授说道，我们并不清楚这种对化疗的耐受性是如何发展的，而且也不清楚癌症中的微环境如何影响这一过程。文章中，研究人员想通过进一步研究来理解癌变组织如何对特定形式的化疗产生耐受性。

每年卵巢癌在挪威影响着大约500名女性的健康，如果这种癌症能够被早期发现的话，几乎所有患者都能在5年内存活，但如果发现地较晚，患者存活的机会就会降低很多;因此找到行之有效的疗法就显得尤为重要了。治疗卵巢癌标准疗法之一就是使用铂类化疗手段，细胞毒素之所以这样命名，因为其含有铂类化合物，通常能有效治疗多种类型的癌症。但不幸的是癌细胞通常会对特定的铂类化疗手段产生耐受性，解决办法在于细胞毒素本身会改变癌细胞和其环境。

研究者Lehti总结了这一过程，即细胞毒素能改变癌细胞发送和感知信号的方式，并且能够修饰细胞周围的微环境;这种变化就使得癌细胞能抵御细胞毒素所造成的伤害，并在化疗攻击中生存下来;研究人员在通常围绕在癌细胞的一层组织中发现了这一难题的关键。Lehti表示，被称为细胞外基质(ECM)的蛋白质组成的纤维网络围绕着癌细胞，尤其是最具侵略性的癌细胞。当机体尝试修复损伤时就会形成纤维化组织，癌细胞周围的ECM网络的纤维化组织主要由正常的结缔组织细胞产生，但网络中的癌细胞和结缔组织会改变组织自身。

【6】Oncogenesis：识别出开发卵巢癌新型疗法的潜在治疗性靶点

doi：10.1038/s41389-021-00339-6

卵巢癌是引发妇科恶性肿瘤相关死亡的主要原因，目前对卵巢癌的治疗并没有提供有意义且可持续的临床效益，这就凸显出了临床上对新型疗法的需求。近日，一篇发表在国际杂志Oncogenesis上题为“Disruptor of telomeric silencing 1-like promotes ovarian cancer tumor growth by stimulating pro-tumorigenic metabolic pathways and blocking apoptosis”的研究报告中，来自阿拉巴马大学等机构的科学家们通过研究发现，一种名为DOT1L的基因似乎在卵巢癌的进展和严重性上扮演关键角色，而抑制DOT1L酶或能作为治疗卵巢癌的新型疗法。

目前科学家们对卵巢癌新型疗法的需求是非常明确的，尽管几十年来他们一直在研究开发治疗这一癌症的新型疗法，但晚期卵巢癌患者的5年生存率仍然仅在10%-30%之间。其他研究人员则发现，DOT1L在多种癌症类型中都会过表达，而最近的临床研究结果显示，一种DOT1L的抑制剂或在治疗MLL重排白血病上具有协同抗增殖的活性。

研究者Romi Gupta说道，我们发现，DOT1L能通过刺激促肿瘤代谢通路且阻断名为细胞凋亡的程序性细胞死亡过程，进而促进卵巢癌肿瘤的生长。文章中，研究人员首先分析了来自患者的相关数据，结果发现，相比来自健康患者的组织，卵巢癌患者的癌症组织中DOT1L的表达水平会明显升高;此外，DOT1L高表达的卵巢癌患者相比低水平表达的患者而言，还表现出较短的无进展生存期和较短的总体生存率。

【7】Cell：揭示卵巢癌重要的新分子机制和生物标志物

doi：10.1016/j.cell.2021.07.005

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯州大学西南医学中心的研究人员发现了卵巢癌的一个致命弱点，以及新的生物标志物，这些生物标志物可能指出哪些患者是潜在新疗法的最佳候选者。相关研究结果于2021年7月26日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Ribosome ADP-ribosylation inhibits translation and maintains proteostasis in cancers”。

Kraus说，“许多科学家们正试图通过询问为什么癌细胞会扩增一个基因，增加一种蛋白质的水平，或上调一个关键的细胞通路来寻找癌症的依赖性。这些变化给了癌症一种选择性的优势，但同时它们也可能成为一个致命的弱点---如果这些变化被阻断，就会杀死癌症或阻止其生长。”

Kraus博士和他的团队，包括论文第一作者、Kraus实验室博士后研究员Sridevi Challa博士，发现卵巢癌会大量扩增一种制造NAD+的酶：NMNAT-2。NAD+是一种叫做PARP的酶家族的底物，PARP用来自NAD+的ADP-核糖对蛋白质进行化学修饰。在这项新的研究中，Kraus团队发现作为PARP家族的一个成员，PARP-16使用NAD+来修饰核糖体，即细胞中的蛋白质合成机器。

这项研究所面临的一个挑战是，附着在蛋白质上的单个ADP-核糖基团难以检测。Kraus博士和他的团队通过开发一种由天然蛋白质结构域融合而成的合成单(ADP-核糖)检测试剂克服了这个问题，该试剂可用于检测细胞和患者样本中的ADP-核糖化蛋白质。在与由德克萨斯州大学西南医学中心的Jayanthi Lea博士及其团队的合作下，Kraus博士和他的团队使用这种单(ADP-核糖)检测试剂筛选了人类卵巢癌患者样本，以确定那些具有较低或较高水平的单(ADP-核糖)的样本。

【8】EMBO Mol Med：揭示利用DR5激动剂抗体治疗三阴性乳腺癌和卵巢癌等实体瘤为何屡次遭遇失败

doi：10.15252/emmm.202012716

缺乏有效的免疫细胞浸润是实体瘤免疫治疗的重要障碍。激活实体瘤中富集的死亡受体-5(DR5)抗体，通过外部的凋亡细胞毒性作用实现肿瘤细胞减灭，仍然是一个重要的替代治疗策略，也是一种很有前景的实体瘤治疗策略。在过去的几十年里，许多DR5激动剂抗体在成功控制免疫缺陷肿瘤异种移植物中的肿瘤后进入临床试验。然而，所有临床测试的DR5激动剂抗体在实体瘤的II期临床试验中都被证明是不成功的，未能显著提高生存率。这促使人们努力开发第二代DR5激动剂，以便在肿瘤中实现超大规模的凋亡细胞毒性。由于驾驭免疫系统已成为肿瘤治疗的有力工具，在实现DR5激动剂抗体的真正临床潜力之前，仍存在一个重大问题：是否有未被发现的免疫逃避机制抵消了抗肿瘤活性，并有可能导致DR5激动剂抗体的临床失败呢?

鉴于三阴性乳腺癌(TNBC)、卵巢癌和其他实体瘤携带的PD-L1水平升高，并考虑到白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)和DR5激动剂联合治疗中缺乏免疫激活功能，来自美国美国弗吉尼亚大学等研究机构的研究人员在一项新的研究中，测试了一种观点，即PD-L1介导的免疫逃避是否潜在地导致DR5激动剂抗体的较低抗肿瘤反应。为此，他们使用了多种临床DR5激动剂抗体、多种实体瘤细胞系和免疫力充足的动物肿瘤模型。相关研究结果近期发表在EMBO Molecular Medicine期刊上，论文标题为“Unexpected PD-L1 immune evasion mechanism in TNBC， ovarian， and other solid tumors by DR5 agonist antibodies”。这些作者发现在测试的实体瘤细胞系中，多种临床DR5激动剂抗体可让肿瘤细胞裂解物中的PD-L1稳定化。阻断含有caspase-8的死亡诱导信号复合物(DISC)可抑制PD-L1稳定化。相比于接受对照IgG1处理的动物，来自接受DR5激动剂抗体处理的动物的肿瘤细胞具有较高的总PD-L1表达和细胞表面PD-L1表达。

鉴于肿瘤转移和患者生存率之间呈现反比关系，这些作者接下来测试DR5抗体介导的PD-L1稳定性是否会在短暂的上皮间质转化(EMT)期间丧失。为此，他们利用肺癌细胞系A549诱导短暂的EMT，结果发现DR5的表达、对DR5激动剂的敏感性和PD-L1表面稳定化在这些转移性的转化细胞中仍然不受影响。接下来，通过持续暴露于浓度增加的来沙木单抗(lexatumumab，一种DR5激动剂抗体)3个月，他们培育出DR5抵抗性的卵巢癌细胞系和TNBC癌细胞系。在抵抗DR5信号的卵巢癌细胞系和TNBC癌细胞系中没有观察到PD-L1稳定化。

【9】Science子刊：新研究揭示了卵巢癌治疗的新靶标

doi：10.1126/scitranslmed.abb0192

在过去的20年里，γδT细胞在抗肿瘤免疫中的作用一直在研究中，但很少知道它们对患者的临床结果的贡献。之前，科学家们已知道上皮性卵巢癌患者的良好预后与免疫细胞渗入肿瘤有关。

在一项新的研究中，来自瑞典卡罗林斯卡学院和卡罗林斯卡大学医院等研究机构的研究人员着手确定了来自晚期上皮性卵巢癌患者的外周血、腹水和转移性肿瘤组织中γδ T细胞的克隆性特征、表型特征和功能特征。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Characterization of ascites- and tumor-infiltrating γδ T cells reveals distinct repertoires and a beneficial role in ovarian cancer”。对γ链的T细胞受体(TCR)测序显示，肿瘤浸润的γδT细胞具有独特的、偏斜的TCR库，而且这种TCR库具有较高的TCR多样性和较低的克隆性。

相反，源自腹水的γδT细胞则呈现出较低的TCR多样性和较高的克隆性，这表明在这个部位存在TCR依赖性的克隆聚焦(clonal focusing)。进一步的研究表明，肿瘤样本具有丰富的γδ T细胞，这些γδ T细胞具有组织驻留、激活相关的表型，较少使用Vγ9，对适应性相关刺激的反应受损，这提示着这些肿瘤部位存在先天样激活途径，而非适应性TCR参与途径。

【10】Nat Cancer：揭秘卵巢癌驱动子与癌细胞代谢之间的关联 有望帮助开发新型靶向性抗癌疗法

doi：10.1038/s43018-020-00160-x

近日，一篇刊登在国际杂志Nature Cancer上的研究报告中，来自威斯达研究所等机构的科学家们通过研究发现，促进卵巢癌中ARID1A基因失活的突变或会增加谷氨酰胺氨基酸的利用，从而使得癌细胞更加依赖于谷氨酰胺的代谢。研究者表示，对谷氨酰胺代谢进行药理学的抑制或有望作为一种有效的治疗性策略来治疗ARID1A突变的卵巢癌。

目前有高达60%的卵巢透明细胞癌(OCCC，ovarian clear cell carcinomas)携带有ARID1A肿瘤抑制基因的失活性突变，这些突变被认为是卵巢癌的已知遗传驱动子，肿瘤并不会对化疗产生反应，而且其实所有卵巢癌亚型中预后最差的一种癌症类型。研究者Rugang Zhang表示，我们对ARID1A失活的效应进行了研究，旨在开发新型机制导向型的治疗性策略和组合性方法来增强免疫疗法治疗卵巢癌的效力。

研究者表示，代谢重编程是很多癌症发生的一个标志，包括OCCC，因此本文研究中，研究人员评估了是否ARID1A在细胞代谢的调节过程中扮演着关键角色，癌细胞中ARID1A的失活或会使得细胞产生对谷氨酰胺的特殊代谢需求，从而将其暴露于一种可用于开发新型疗法的弱点之中。

文章中，研究人员在野生型卵巢癌中失活了ARID1A的表达，同时观察到癌细胞中谷氨酰胺消耗水平的增加，正常情况下癌细胞需要谷氨酰胺来生长，但研究人员发现了ARID1A突变的癌细胞对这种氨基酸的强烈依赖性，这或许就会明显增强谷氨酰胺剥夺所诱导的细胞生长抑制效应。ARID1A是能调节基因表达的SWI/SNF蛋白复合体的一部分，文章中，研究人员分析了ARID1A失活所产生的转录效应，结果发现，一种能编码谷氨酰胺酶的GLS1是控制谷氨酰胺代谢的最高上调基因，GLS1在携带SWI/SNF复合体突变的其它癌症类型患者的肿瘤样本中的水平会明显升高。