2008年10月，当一名退休医师以患者身份走进不列颠哥伦比亚省癌症治疗机构(British Columbia Cancer Agency)肿瘤专家简萨·拉斯金(Janessa Laskin)的办公室时，俩人都已知道死期将至。患者得了非常罕见的舌腺癌，其已扩散到肺部。拉斯金有两种治疗方案，对于这名77岁的患者而言，传统化疗风险很大且成功率较低;靶向性的治疗被研发出来攻击有基因缺陷的癌症，但是它们从未在舌腺癌患者身上进行测验。

　　病理学家马修·梅尔森

　　与此同时，街对面是机构的基因科学中心(Genome Sciences Centre)。生物信息学主任斯蒂文·琼斯(Steven Jones)及其合作者碰巧刚完成一项艰巨的任务。他们利用研究中心的测序仪器读取一系列卵巢肿瘤细胞的全部DNA序列，他们得到了这些癌细胞序列中的每一个碱基信息。研究人员希望通过比照患者癌细胞与健康细胞的DNA化学物质单位能暴露出给予癌症生长与侵略破坏能力的基因异常。

　　患者问拉斯金在基因科学中心的同事他们能否做一些对他(患者)有帮助的事情。琼斯及其研究小组建议了一种治疗计划，患者和拉斯金决定听从他们的建议。研究人员从患者身上取了肿瘤样本并分离出DNA，通过测序仪器将DNA信息数据化，然后寻找可能建议如何治疗的线索。接下来的3个星期，研究人员夜以继日地工作，对DNA测序后，他们用识别出的基因错误以及癌症错综复杂的分子路径知识，创造出了患者体内的错误模式。他们煞费苦心的缩小寻找范围，直到他们无意中发现了提高分子路径活性的基因缺陷，其与癌细胞生长有关联。

　　拉斯金开始用抑制缺陷基因活性药物对患者进行治疗，她说，“肿瘤在一个月内缩小了20%，而之前6周的治疗过程中肿瘤增长了20%”。肿瘤稳定了6个月后再次开始生长。医生在基因组模型的指导下试用了另一组药物。在接下来的4个月中肿瘤一直在控制之中，之后又一次开始扩散，患者的肺部及颈部出现了新肿瘤。拉斯金对这些肿瘤进行了切片检测并进行了DNA测序，“看看我们能否解释这些变化并预测下一轮药物的治疗效果，”她说，“不幸的是，(患者的)肿瘤生长速度真的太快了”不能等3周测试结果出来再进行治疗。她对患者进行了常规化疗，患者于2009年11月去世。

　　这是科学家首次通过全DNA测序技术帮助癌症患者选择抗癌药物，这次治疗向我们展示了运用日益详细的肿瘤遗传学知识来指导癌症治疗的美好前景和困难。在很多方面，肿瘤细胞是迅速进化的遗传错误造成的。癌细胞本是体内的正常细胞，与其它细胞一样进行正常的基因活动。但每次细胞分裂与DNA复制过程都可能出现错误。这类错误的积累——如影响细胞增殖及生长的基因错误——会使你的某些细胞过度生长并比其他正常细胞活得更久。肿瘤细胞进一步在疾病阶段突变，有些最终脱离它们起源的组织并进入血液。直到最近，医生仍缺乏了解这一过程的信息，更别提做出计划攻击癌症最危险的方面了：转移，即癌症从身体的某一部位扩展到身体的另一部位。华盛顿大学医学院的肿瘤专家马修·埃利斯(Matthew Ellis)说：“患者的肿瘤是活物，(它)一直在发生变化。我们从来没有能力对它进行完整追踪。”

　　DNA测序技术能精确地破译这些变化，科学家希望了解这些持续演化的细胞。这些研究将有利于建立更好的诊断方式以及更精确的预测方法，进而判断患者的肿瘤是否会进一步生长，哪些患者的癌症可能会出现转移，并确定哪些患者适于接受更激进的治疗方法。

　　此外，随着癌症相关的突变信息积累得越来越丰富，科学家可以将这些突变信息定位在细胞复杂的分子网络中，并开始解释癌症发生过程里的关键途径。有了这些网图，科学家可以分析病症相似的癌症病例所具有的不同分子病因。然后他们可以设计更加安全高效的药物并将其特异性地作用于疗效最好的患者身上。英国桑格研究院(Wellcome Trust Sanger Institute)癌症基因组计划(Cancer Genome Project)的负责人迈克尔·斯特拉顿(Michael Stratton)说：“在接下来的几年中，我们将创造出与每种不同癌症类型相关突变的完整目录信息。届时我们将了解所有与癌症发生相关的基因并将可以作为潜在药物靶点的突变基因进行汇总。”

　　这种前景概括了个体化医学的前景——一种基于患者的个体基因和其他分子因素的疗法，但这也反映了个体化治疗面临的挑战。目前，人们清楚数以千计、上百万计的基因变异有能力引发癌症。目前的技术可以捕获到突变信息，但是理解信息却又是另一回事。麻省理工学院综合癌症研究大卫H.科赫研究所的主任泰勒·杰克斯(Tyler

　　Jacks)说：“事实上，目前我们没有可以利用这些信息的工具。”在这些工具被发明以前，没人能够回答以下的关键问题：患者肿瘤的详尽网图是否真的能够帮助他延长生命。

　　图示制作

　　大约7年前，美国波士顿达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的病理学家马修·梅尔森(Matthew Meyerson)开始接到患者绝望的电话与信件。当时梅尔森刚刚在肺癌患者身上发现了一个突变位点，这个位点位于表皮生长因子受体(EGFR)基因上，似乎可以作为特异性药物的靶点。患者则希望知道自己在哪里能够进行这个突变基因的检测。但是那时尚不能进行这类检测(这种检测在2005年才开始进行)。接下来的几年中，梅尔森在越来越多的突变位点有了相似的发现。他说：“病患与医生都写信寻求进行诊断检测的帮助，但是除了少数个例，大多数都无法实现。”

　　尽管在过去几年中，研究实验室获得了海量的数据，但是目前只有少数的基因检测方法可以应用于大部分的患者治疗中，而这些常规方法只能检测1到2种基因。因此大约5年前，梅尔森与达纳-法伯研究所的肿瘤学家及科学家利瓦伊·卡洛韦(Levi Garraway)着手创造了一种癌症相关变异更综合的检测方法。目标就是围绕数百种基因突变，识别出基因签名，帮助医生基于分子特征诊断癌症，而不是通过显微镜观察癌细胞。有些基因分类工作已采用了这种方式——如乳腺癌患者的常规检测就包括HER2蛋白检测，该蛋白可与特异性药物赫赛汀发生反应。但是，随着科学家发现了癌症相关基因的突变位点越来越多，肿瘤学家需要找出一种筛查个体患者个体众多突变的方法。

　　这种癌症筛查法必然非常昂贵。因为科学家想确定癌细胞如何不同于正常细胞的基因，他们必须给健康组织和肿瘤组织分别进行DNA测序，这就导致测序费用加倍。为了使事情更加复杂，肿瘤组织本身通常就是健康细胞和癌细胞的混合。一般科学家会通过机器给健康DNA测序10到40次，以确保他们能将准确的测序整合到一起，但是美国休斯敦M. D.安德森癌症中心(M. D. Anderson Cancer Center)分子治疗部的部长戈登·米尔斯(Gordon Mills)估计为了检测到使肿瘤产生耐药性的罕见变异，癌症的DNA测序可能需要进行1千次。

　　2005年，梅尔森和卡洛韦开始研发他们的检测方法时，人类基因组测序就花费了100多万美元。因此，研究人员选择将研究限定在特定“热点”上——含有高浓度导致癌变的区域。他们还采用了一种相对便宜的质谱技术来分析DNA。这种技术可以鉴定出已知的突变，但无法发现新的突变。然而到了2008年，DNA测序技术的进步使得癌细胞全基因组测序成为可能，肿瘤研究人员迅速开始进行这些实验。随着测序技术的花费日益下降(现在人类基因组测序的花费约为1万到2万美金)，世界各地的实验室对数以百计的肿瘤基因组进行了测序，癌症相关突变的数据库得到了扩增。

　　测序研究表明癌症基因比科学家预先设想的要复杂的多。几年前，研究人员认为需要5到7个变异激发定义疾病的不可控的细胞繁殖。但是在某些癌症中，最近的评估却高达20个，科学家平均发现有5到15个基因变异涉及其中。而且新近发现的大多数基因变异都比较罕见，在为数不足5%的特定癌症中才能发现。的确，每种新测序的癌症基因组表明这些变异都是之前没见过的。

　　基础医学项目

　　2010年年初，卡洛韦、梅尔森及其布罗德研究所(Broad Institute)的两名同事：一个是主任兼基因学的开拓者埃里克·兰德(Eric Lander)，另一个则是癌症基因组的专家托德·戈卢布(Todd Golub)。他们利用波士顿三石风险投资公司(Third Rock Ventures)提供的风险投资成立了基础医学(Foundation Medicine)，其成立目的就是建立一个能帮助医生不仅能决定患者是否拥有增长通过测序技术，基础医学项目能从数百个之前的研究中与癌症有关的基因中识别出所有的突变。

　　因为检验涉及到很多基因，基础医学的产品完全不同于今天所使用的单个基因检测。这解释起来相当简单：如果患者有特定的基因变异，他或者她可能对特定的药物产生反应。但是同时分析成百上千个基因变异是更加复杂的命令。通过仔细检查拉斯金患者的基因组，斯蒂文·琼斯(Steven Jones)需要由医学、肿瘤、基因和信息科技多领域专家组成的更大的研究小组，这一过程花费了3个星期。

　　然而，为了使这一治疗成为一种常规治疗，从更大规模上分析和解释癌症基因组不太可能。但是基础医学旨在从这一方向上采取步骤：公司会集中在基因的亚分支上，相对而言，这是比较容易的任务。公司的部分产品就是一个数据库，其在大量特定变异上编制了迅速进化的科学文献，他们影响了患者对不同药物产生反应的方法。

　　这个软件需要预测实际上肿瘤细胞DNA中哪些突变导致了癌变，以及哪些基因错误与癌变无关。此外，这个软件还要处理最多只有少数给予任何预测基础的研究的罕见或者异常突变，而这些突变只有少数研究支持。(在这些情况下，研究人员一般通过研究变异如何影响突变结构和基因产生的蛋白质的功能努力预测突变的影响，然后检测蛋白质在细胞的多种信号网络中的角色。)除了数据库，基础医学项目还正在构建用户页面以帮助肿瘤学家对信息进行翻译。

　　阿历克斯·鲍里斯(Alexis Borisy)是第三岩风险投资公司的合作伙伴以及基础医学项目的代理首席执行官。他谨慎地表示，这个软件无法告诉医务人员要怎样做。当然，它可以提供信息层帮助医生选择药物以及治疗方案。今天，只有少量针对基因靶点的癌症药物可以广泛地应用于医疗中，但鲍里斯主张基础医学项目的检测方法尽管没有指向任何医学，但是却有帮助。现在，数百种靶向药物正在进行人体实验，所以特定变异呈阳性的患者可能直接被导向合适的临床试验。除此之外，一些传统的癌症药物，当前被描述为没有进行基因测试，并且已知其在特定的分子途径上有所作为。发现患者的癌症涉及这些路径的医生可以建议患者尝试这些药物。

　　然而，并非所有人都会受益。鲍里斯表示，基础医学的研究人员已经开始评估公司检测的初期检验仪器，说他们的研究结果表明近半数左右的患者组织样本分析会产出似真的“有用”信息，意味着分析会表明特定的药物或者更好的定义癌症类型。(随着制药公司研发新型靶向药物，这一比例还会上升。)公司计划明年初与学术医学中心和制药公司合作开始测验。关于检测能改善患者治疗的证据不断累积，鲍里斯说，“我们希望它(这种检测)能扩散到更广泛的肿瘤学社区”。

　　基础医学的检测首先读取了跟癌症有关的基因的序列，但是公司希望，只要科技变得足够便宜就读取患者肿瘤的全部基因组。测序的费用很快与其他医学测验和癌症治疗持平;例如，一次磁力共振扫描就花费6,000美元左右，并且癌症患者一般要进行数个检测。然而，如果像戈登·米尔斯(Gordon Mills)专家的说法是正确的，为了准确分析出患者癌症的DNA以做出医学决定，这会需要做数百个测序检查。在这种情形下，患者广泛的全基因组测序至少需要进行几年。

　　验证困难

　　莱文在此观点上下了大赌注，他在20世纪90年代早期建立了千禧制药公司(Millennium Pharmaceuticals);药物研发公司希望通过基因组知识研发个体化治疗方案。目前为止所预言的爆炸仅仅算得上是涓涓细流，但莱文坚持认为他预测的时间会是正确的，并与其他人共同建立了Third Rock风险投资公司。他说：“我们创立千禧制药公司时，技术还相当原始;没有足够的数据，当时也没有多少业内人士相信这些。这些研究已经真正开始20年了，但直到现在我们才完成了减少花费且对患者疗效明显的研究进展。”(千禧制药公司已于2008年被日本最大的制药公司武田制药公司(Takeda Pharmaceuticals)以88亿美元收购。)

　　莱文相信，基础医药会最终在癌症治疗方面意识到他本人对个体化治疗的见解。确实，与多数医药研究相比，肿瘤学研究已经变得更加个体化。迈克尔·斯特拉顿(Michael Stratton)说：“与其他疾病相比，癌症治疗已更多地基于对癌症分子水平知识的理解，而这种依赖性会随着时间进一步增长。”

　　然而在过去20年中困扰个体化医学的许多问题至今仍未解决。没有人知道研究复杂的基因档案是否真的能够帮助患者获得更长的生存时间以及拥有更健康的生活。问题的答案取决于一系列因素：药物是否定位在个人的基因特性;这些特异性药物的疗效是否好于定位于更普遍的致癌代谢通路的药物。只研发攻击更普通的变异，经证明这更实用，比如说，这代表了5%或者更多的特定癌症。在这种情形下，携带罕见变异的患者可能被丢弃。或者可能最成功的治疗会靶向许多癌症最常见的分子作用机制，这使得综合基因检测毫无意义。

　　从其本性而言，很难对个体医学进行评估。以简妮莎·拉斯金(Janessa

　　Laskin)的患者而言，想得知基因信息能否指导她选择药物从而帮助他活得时间更长这不太可能。科学家一般对比得到治疗的和未治疗的患者结果检测新型药物和诊断学，但是拉斯金可能永远也不会遇见携带同样罕见变异的患者。

　　具有独特基因障碍患者的治疗方案需要研究人员及管理者开发一种全新的方式来进行评估。鲍里斯说：“我们不是要测定某个个体基因或者某种特定算法，我们研究的是更广义的问题，即这些信息库如何协助医务人员作出决定。这就需要用一种新方法来评价临床效果。”

　　鲍里斯以少量卵巢癌患者为例，她们的表皮因子受体(EGFR)发生了突变，这种突变与梅尔森几年前在肺癌细胞相关药物疗效研究时发现的基因错误一致。尽管数个临床试验表明特定药物表皮因子受体抑制剂对有些变异的肺癌患者治疗效果最佳，在卵巢癌患者身上进行类似的试验不太可能。他说：“全美国可能只有1千名女性发生这种情况。人们需要数十年来积累足够的患者信息才能确定典型的临床试验。不过如果你是患者，你会想使用这种药物。”