在一项新的研究中，来自美国费城儿童医院的研究人员发现编码表面抗原CD22的mRNA的异常剪接导致儿童B淋巴细胞白血病(B-ALL)中这种蛋白的下调，使恶性肿瘤细胞对靶向CD22的免疫疗法的效果产生抵抗性。这些发现可能让肿瘤学家对新患者进行筛查，看他们的白血病细胞是否含有选择性剪接的CD22 mRNA变体，从而揭示哪些患者可能对抗CD22疗法没有反应而需要其他的治疗方案。相关研究结果于2022年1月4日在线发表在Blood Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Modulation of CD22 Protein Expression in Childhood Leukemia by Pervasive Splicing Aberrations: Implications for CD22-Directed Immunotherapies”。

        论文共同通讯作者、费城儿童医院癌症病理生物学部门主任Andrei Thomas-Tikhonenko博士说，“癌细胞经常通过所谓的抗原逃逸来逃避免疫疗法，在这种情况下，免疫系统不再能看到癌细胞上的靶标，即使免疫疗法经过改进以最大限度地发挥效力。随着越来越多的这些前沿方法成为一线疗法，最重要的是在诊断时识别那些可能没有反应或随着时间推移产生抵抗性的癌症患者。实现这一目标的方法之一是密切关注异常的RNA剪接事件，就像我们研究中所描述的那样。”

        过继性免疫疗法，即利用患者自身的免疫系统来杀死癌细胞，一直是治疗B-ALL的一个突破。特别有效的是基于嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(CAR-T)疗法，如tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel。这些疗法靶向CD19，即一种在B细胞表面大量存在的蛋白。然而，尽管这些疗法很成功，但接近一半的B-ALL患者在接受抗CD19的CAR-T细胞免疫疗法后复发，因为CD19从癌细胞表面上消失了。

        作为最后的手段，这些患者通常使用靶向CD22的免疫疗法，这是正常B细胞和恶性B细胞特有的另一种表面蛋白。越来越多地，这些靶向CD22的免疫疗法，如抗体偶联药物奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)，也被用作治疗B-ALL的一线疗法。然而，在使用奥英妥珠单抗或抗CD22 CAR-T细胞治疗的患者中，有相当一部分也会随着时间的推移而复发。与CD19一样，靶抗原的丧失似乎起着重要的作用，但对造成CD22消失的机制仍知之甚少。

        这些作者知道，尽管CD22 mRNA继续产生，但CD22蛋白的减少还是发生了，他们猜测选择性剪接事件可能在起作用，正如CD19阴性癌症复发的情况一样。选择性剪接允许一个基因通过在不同位点切割RNA序列，包括或跳过不同的外显子(RNA的编码部分)来编码多种蛋白。尽管早期的研究已表明CD22经历了选择性剪接，但这些CD22异构体在免疫疗法中的作用还没有被描述出来。

        费城儿童医院儿童血液肿瘤学前研究员Sisi Zheng博士和她的同事利用RNA测序，通过比较200多个B-ALL样本的数据和多个健康骨髓捐赠者的数据，确定了在B-ALL中普遍存在的CD22转录本的剪接变异。他们在B-ALL样本中发现了许多剪接变异，包括一个涉及跳过CD22第5和第6外显子的新型异构体和几个涉及跳过CD22第2外显子的变体。

        这些作者随后描述了这些变体在免疫疗法抵抗性中的潜在作用。他们发现，尽管跳过第5和第6外显子的CD22变体仍然能够定位到B细胞表面并保持一个功能性的细胞内结构域，但是跳过这些外显子会导致一些抗体和CAR附着的CD22蛋白的部分丢失。正如预期的那样，这降低了某些在临床前模型中显示出一些治疗前景的免疫疗法的疗效。

        此外，这些作者发现，跳过第2外显子后，所有CD22蛋白异构体的表达都明显减少，并阻碍了所有抗体的识别，无论其结合部位如何。因此，这导致奥英妥珠单抗的体外白血病细胞杀伤力下降。然后，他们将这一观察结果扩展到对儿童肿瘤组AALL1621 2期临床试验中用奥英妥珠单抗治疗的复发B-ALL样本的研究。他们观察到，跳过第2至第6外显子的CD22异构体在这个患者群体中很普遍。在一个病例中，它是唯一的CD22异构体，可以预见的是该患者对奥英妥珠单抗治疗没有反应。在另一名患者中，CD22外显子的跳过在治疗开始时是温和的，但随着疾病的进展而急剧上升。

        论文共同通讯作者、费城儿童医院血液恶性肿瘤项目主任Sarah K. Tasian博士说，“奥英妥珠单抗是我们针对复发白血病儿童和青少年的ALL免疫疗法中的一种重要药物，现在正通过一线临床试验对新诊断的患者进行评估。我们研究中发现的CD22变体可能是奥英妥珠单抗治疗反应与失败的预测性生物标志物，并为探究抗体和细胞免疫疗法的替代策略提供依据。”