2021年ESMO大会结束已经三个月了，我的懒人公众号也已经三个多月没有更新了，眼看着2021年即将结束，还是把ESMO年会上我感兴趣的几篇关于神经内分泌肿瘤药物治疗的摘要跟大家分享一下。

568P Poster Session：FOLFOX-bevacizumab chemotherapy in patients with progressive metastatic neuroendocrine tumors

这是 FOLFOX-贝伐珠单抗联合治疗分化好的高级别神经内分泌肿瘤(NET)的一个回顾性研究，分析了 2013-2020 年间法国两个中心共 57 例转移性 NET 接受 FOLFOX-贝伐珠单抗联合治疗的效果，原发灶主要位于胰腺(67%)、小肠(14%)和肺(7%);其中 G3 NET为 23 例(40%)、G2 NET 31 例(54%)和 G1 NET 2 例(4%);中位 Ki-67 指数为 18%。所有患者均接受了 FOLFOX-贝伐珠单抗联合治疗(中位化疗周期为 6)。结果：中位治疗失败时间(TTF)为 15.5 个月。年龄大于>60 岁、或既往接受过一个以上全身治疗会增加治疗失败的风险。胰腺 NET 的客观缓解率 ORR(53%)显著高于其它 NET(22%)，且 G3 NET 的 ORR(57%)显著高于 G2 NET(33%)和 G1 NET(0%)。正常体力活动状态(PS 为 0)及 G3 NET 为显著增加 ORR 的独立因素。主要治疗相关 3/4 级不良反应为外周神经毒性(45%)及虚弱(35%)。

点评：分化好的高级别神经内分泌肿瘤(尤其 G3 NET)为临床治疗的一个难点，通常卡替化疗方案为其一线治疗选择，但应用卡替进展后治疗选择较困难。SSA、TKI 和 mTOR 抑制剂对 G3 NET 疗效均差强人意，其对 EP(顺铂+依托泊苷)方案化疗反应亦较差。FOLFOX-贝伐珠单抗联合治疗在结直肠癌中研究较多，且疗效较好，但在 NET 中的疗效尚缺乏临床数据，此回顾性研究提示FOLFOX-贝伐珠单抗联合治疗可能作为烷化剂类化疗药的替代方案，为 G3 NET 的治疗带来新的选择。

1108P Poster Session：Folfirinox in the treatment of advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinomas

这是 FOLFIRINOX 治疗晚期神经内分泌癌治疗效果的回顾性评估研究，分析了 2014-2020 年间挪威和丹麦三个不同中心 37 例胃肠胰神经内分泌癌(GEP-NEC)接受 FOLFIRINOX 治疗后的疗效，其中原发灶位于结肠(30%)、胰腺(27%)、食道(10%)和直肠(10%)等;IV 期患者 31 例(84%)，III 期 6 例(16%)，无 I/II 期患者;中位 Ki-67 指数为 80%。所有患者均接受了 FOLFIRINOX 治疗，其中 8 例(22%)患者为一线治疗，21 例(57%)为二线治疗，8 例(22%)为三线及后线治疗。结果：总缓解率(ORR)为 46%(17/37)，其中 17 例部分缓解(46%)，8 例病情稳定(22%)，8 例病情进展(22%)，未见完全缓解(0/37)。中位总生存期(mOS)为 17.8 月。FOLFIRINOX 一线治疗的中位无进展生存期为 5.4 个月。

点评：临床上针对 GEP-NEC 的一线姑息化疗常用 EP(顺铂+依托泊苷)或 EC(卡铂+依托泊苷)方案，二线治疗常用 FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+5-FU)或 FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)方案，但晚期转移性 NEC 缺少标准的二线治疗方案。FOLFIRINOX(奥沙利铂+伊立替康+5-FU/亚叶酸)在治疗晚期胃肠道肿瘤(尤其胰腺癌及大肠癌)中效果较好，但在晚期 GEP-NEC 中疗效尚缺乏临床证据。此回顾性研究中，FOLFIRINOX 组 mOS(17.8 月)高于其它以 EP/EC 方案为标准治疗的回顾性研究中的 11-13 月，且不论FOLFIRINOX 作为几线化疗方案，患者的 OS 均无显著差异，提示 FOLFIRINOX 可考虑作为晚期GEP-NEC 的治疗方案。期待后续前瞻性随机临床试验比较改良 FOLFIRINOX 方案与 EP/EC 方案的疗效。

1098O Proffered Paper Session: Nivolumab plus platinum-doublet chemotherapy as first-line therapy in unresectable, locally advanced or metastatic G3 neuroendocrine Neoplasms (NENs) of the gastroenteropancreatic (GEP) tract or unknown (UK) origin: Preliminary results from the phase II NICE-NEC trial (GETNE T1913)

这是一项纳武单抗(Nivo)+含铂双药化疗一线治疗不可切除性局部晚期或转移性胃肠胰或原发部位不明 G3 NEN 安全性和潜在协同性作用的非随机多中心 II 期临床试验。西班牙 12 个中心在 2019-2021 年间招募了 38 例经组织学证实为转移或不可切除的 G3 NEN，其中 81.6%为 GEP NEN，主要病灶位于胰腺(37%)、胃(16%)和结直肠(16%);74%有两个器官转移。所有患者均每 3 周接受长达 6 周期的纳武单抗(360 mg iv d1)/卡铂(AUC 5 iv d1)/依托泊苷(100 mg/m2 d1-3)，而后进行长达 24 个月的纳武单抗(480 mg/4 wk)维持治疗。主要治疗终点为 12 个月的总生存率。结果：截至中位随访时间为 6 个月时，疾病控制率(DCR) 为 84%，客观缓解率 ORR 为 50%(包括 47%部分缓解及 3%完全缓解)。中位无进展生存期(PFS)及 6 个月 PFS 分别为 5.7 个月和 39%。61%的病例发生了 3 级不良反应，主要发生在血液系统：中性粒细胞减少(53%)、发热性中性粒细胞减少(10%)和贫血(11%)

点评：临床上，一线使用铂类方案治疗 G3 NEN 的疗效有限——ORR 仅为 31%，中位 PFS 为 4-5 个月，中位 OS 为 11 个月。某些G3 NEN 可能存在高突变负荷及PD-L1 表达，化疗加免疫治疗可能使患者获益。本研究摘要表明一线铂类化疗加入纳武单抗可使G3 NEN获得高于单纯化疗的DCR 和ORR，并且纳武单抗并未显著增加铂类化疗的不良反应。但加入纳武单抗后PFS仅为5.7个月，提高的ORR似乎并没能转化为PFS的延长。

1096O Proffered Paper Session: Lanreotide autogel/depot (LAN) in patients with advanced bronchopulmonary (BP) neuroendocrine tumors (NETs): Results from the phase III SPINET study

这是兰瑞肽水凝胶(LAN)治疗肺原发的晚期神经内分泌肿瘤的随机双盲/开放性 III 期前瞻性临床研究(SPINET)。所有患者均被病理证实为肺神经内分泌肿瘤，并依据典型(TC)及非典型(AC)类癌分层。由于入组缓慢且双盲组(DB)患者均要求过渡到开放性的兰瑞肽组(OL-LAN)，故试验入组结束。相应的，研究的主要治疗终点已调整为随机分到 LAN 组的 DB/OL-LAN 期患者集中评估后的无进展生存期(PFS)。结果：共 77 例患者被随机分配和治疗，其中意向治疗分配情况：LAN 组 51 例(OL-LAN 组 40 例)，安慰剂组(PBO)26 例。肺典型及非典型类癌分别为 45 例(58.4%)及 32 例(41.6%)。所有患者的奥曲肽扫描的 Krenning 评分均不低于 2;7.8%的患者(6/77)既往接受过细胞毒性化疗。分别有 57.1%(28/77)及 38.8%(19/77)例有肝转移及骨转移，且 92.2%(71/77)的肝肿瘤负荷≤25%。LAN 随机组的中位 PFS为 16.6 个月(TC 亚组 21.9 个月，AC 亚组 14.1 个月)。LAN 组及 PBO 组在双盲阶段(DB)的 PFS 分别为：21.9 个月(TC LAN)和 13.9 个月(TC PBO)及 13.8 个月(AC LAN)和 11.0 个月(AC PBO)。

点评：分化好的肺神经内分泌肿瘤约占所有 NET 25%，然而尚缺乏 SSA 治疗的前瞻性研究结果。本研究评估了兰瑞肽在 SSTR(+)的晚期肺神经内分泌肿瘤的治疗效果。SPINET 作为迄今为止规模最大的前瞻性研究，发现 SSA 对 SSTR(+)肺神经内分泌肿瘤(尤其是肺典型类癌)的治疗作用，提示 120 mg 兰瑞肽可能为其未来合适的治疗选择。

1097O Proffered Paper Session: The AXINET trial (GETNE1107): Axitinib plus octreotide LAR improves PFS by blinded central radiological assessment vs placebo plus octreotide LAR in G1-2 extrapancreatic NETs

这是评估阿昔替尼对晚期 G1/G2 级非胰腺神经内分泌肿瘤疗效的双盲随机 II/III 期临床研究(AXINET 试验)。研究一共纳入 256 例患者，分别有 126 例和 130 例随机进入阿昔替尼(5 mg BID)+长效奥曲肽(30 mg IM q4w)组和安慰剂(BID)+长效奥曲肽(30 mg IM q4w)组，试验将进行到疾病进展或发生不可接受的不良反应，并根据从诊断到研究开始时间、原发肿瘤位置和 Ki-67 指数进行随机分层。允许入组病例既往使用过 SSA、IFN 及最多 2 种的全身治疗，但不可使用过 VEGF 或 VEGFR 靶向药物。入组前 12 个月内发生过临床和/或影像学上的疾病进展是可接受的,主要治疗终点为无进展生存期(PFS)。AXINET 试验 PFS 的盲法独立中心评估结果：在接受阿昔替尼治疗的患者中，独立中心影像评估的 ORR 显著高于安慰剂组患者(13.2% vs 3.2%);盲态独立评估的 PFS 亦显示阿昔替尼组的优越性(16.6 个月 vs 9.9 个月);治疗过程中的不良反应也完全可控。

点评：NET作为富血供的肿瘤，血管生成作用在其发生发展中起着重要作用。阿昔替尼是一种有效的选择性 VEGFR-1/2/3 抑制剂，已在其他血管依赖性实体瘤中证明具有疗效。2021 年的 ASCO-GI 会议报道了 AXINET 试验的研究者评估 PFS 结果，显示阿西替尼并不能显著延长非胰腺 NET 患者的 PFS，但阿西替尼联合长效奥曲肽组具有更高的客观有效率，且联合治疗亦具有可耐受的安全性。但在此次ESMO年会上报道的盲法独立中心评估结果却提示阿西替尼联合长效奥曲肽治疗晚期进展性 G1/G2 非胰腺 NET 较长效奥曲肽单药无论PFS还是ORR均显著提高。在研究者评估结果和盲法独立中心评估结果不一致的情况下，临床会更倾向采纳更为客观的盲法独立中心评估结果。

1107P Poster Session: Durvalumab plus tremelimumab in patients with grade 3 neuroendocrine neoplasms of gastroenteropancreatic origin: Updated results from the multicenter phase II DUNE trial (GETNE 1601)

DUNE 研究为一项前瞻性开放多中心 II 期临床试验，探讨度伐利尤单抗(D)联合曲美木单抗(T)治疗不同起源神经内分泌肿瘤的效果。研究将患者分为四组(C1-4)，分别为：肺典型和非典型类癌(C1)、G1/G2 级胃肠NEN(C2)、G1/G2 级胰腺 NEN(C3)和接受一线铂类化疗后的 G3 级胃肠胰 NEN(C4)。此篇摘要报道了 D+T 对高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤(C4 组)的治疗效果。C4 组的预期主要治疗目标为 9 个月的总生存率(OS)超 23%。研究自 2017 年至 2019 年，总共纳入 C1-4 组患者 123 例。C4 组有 33 例，其中 18 例(54.5%)为 NEC、15 例(45.5%)为 G3 NET。13 例(39.4%)Ki-67 指数为 20-50%，20 例(60.6%)Ki-67 指数>50%。所有患者均接受度伐利尤单抗(1500 mg/4 wk，最长13周期)+曲美木单抗(75 mg/4 wk，最长4周期)联合治疗。结果：截至数据统计节点，91% C4 患者(30/33)死亡，剩余 3 名患者中，2 例存活，1 例失访。9 个月 OS 为 36.1%，中位 OS 为 5.9 月。10 例患者生存期显著延长(D+T 治疗后>12 月)，其中 7 例为 NEC，3 例为 NET，6 例的 Ki-67 指数>50%。根据irRECIST标准评估治疗总客观有效率 ORR 为 9.1%。21 例(63.6%)患者进行了 PD-L1阳性评分检测，其中7例 (33%) PD-L1阳性但PD-L1阳性表达与OS无关。

点评：既往研究提示D+T双免联合治疗对于分化好的神经内分泌瘤疗效欠佳，但DUNE 研究C4队列的结果却提示高级别的G3 NEN D+T双免联合治疗取得了一定效果，1/3患者生存期延长超过一年，无论其分化如何、Ki-67指数水平如何以及PD-L1是否表达。因此免疫疗法在G3 NEN值得进一步研究。

1099MO Mini Oral Session: Durvalumab plus tremelimumab influence on response to subsequent treatments in patients with neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic and lung origins: Results from the phase II DUNE trial (GETNE 1601)

DUNE 研究为一项前瞻性开放多中心 II 期临床试验，探讨度伐利尤单抗(D)联合曲美木单抗(T)治疗不同起源神经内分泌肿瘤的效果。研究将患者分为四组(C1-4)，分别为：肺典型和非典型类癌(C1)、G1/G2 级胃肠 NEN(C2)、G1/G2 级胰腺 NEN(C3)和接受一线铂类化疗后的 G3 级胃肠胰 NEN(C4)。此篇摘要报道了行免疫检查点抑制剂治疗后进展的 NEN 后续行传统全身治疗的效果。研究自 2017 年至 2019 年，总共纳入 C1-4 组患者 123 例，所有患者均在前期标准治疗进展后纳入， C1-4 组前期标准治疗的中位无进展生存期(mPFS)分别为：12.1、16.5、15.8 和 6.1 个月。进展后接受度伐利尤单抗(1500 mg/4 wk，最长13周期)+曲美木单抗(75 mg/4 wk，最长4周期)联合治疗。C1-3 组的首要目标为 9 个月的临床获益率(CBR)，C4 组的首要目标为 9 个月的总体生存率(OS)。结果：16.5 个月的中位随访时间后，D+T 治疗后 C1-4 组 mPFS 分别为 5.6、5.8、5.5 和 2.4 个月。48%的患者(59/123)进行了随之的后续系统治疗。C1 组主要行化疗(33%)和 PRRT(33%)治疗;C2 组主要行靶向治疗(50%);而 C3(40%)及 C4(91%)主要行化疗。而后各组的 PFS 分别为 6.5、12.7、7 和 8.4 个月，均比各组行 D+T 联合治疗后的 mPFS 高，在 C4 组甚至超过了刚入组时前期治疗的 mPFS(8.4 vs 6.1);C4 组后续治疗的 ORR 为 45%。且后续治疗的疗效与 PD-L1 的状态无关。

点评：近期有研究者提出，在免疫检查点抑制剂(ICB)治疗后进展的肿瘤中行化疗，可有效增强化疗的抗肿瘤作用。此篇研究通过 DUNE 中行 ICB 后的患者进行了验证，发现在 DUNE 研究重度预处理的人群中，D+T 进展后各组患者对全身治疗的敏感性均超过了预期，尤其在高级别 NEN 中。原因可能为免疫检查点抑制剂治疗某种程度上改善了肿瘤的免疫微环境，使之对后续的系统治疗应答更为敏感。本研究将为包括免疫治疗在内的序贯疗法在晚期 NEN 中的应用开辟新思路。

LBA41 Proffered Paper Session: Nivolumab (nivo) ± Ipilimumab (ipi) in pre-treated patients with advanced, refractory pulmonary or gastroenteropancreatic poorly differentiated neuroendocrine tumors (NECs) (GCO-001 NIPINEC)

这是纳武单抗(Nivo)和伊匹单抗(Ipi)双免联合治疗晚期难治性分化差的肺或胃肠胰神经内分泌癌(NEC)的前瞻性多中心随机非对照 II 期临床试验。采用了两步法设计，即当 50%患者无获益时则停止试验。欧洲 50 个中心在 2018 年 12 月至 2021 年 3 月入组了 185 例患者，其中 93 例为胃肠胰 NEC(病理证实为大细胞癌或小细胞癌)，92 例为肺 NEC(病理证实为大细胞癌)，均为二线或三线铂类化疗失败患者。所有患者均按 1:1比例随机分配入纳武单抗组(Nivo 3 mg/kg q2w)和纳武+伊匹单抗组(Nivo 3 mg/kg q2w + Ipi 1 mg/kg q6w)，持续治疗 2 年或直到病情进展或出现不可接受的不良反应。研究主要终点为 8 周客观缓解率(ORR)。结果：Nivo 组和 Nivo+Ipi 组的 8 周 ORR 分别为 7.2%和 14.9%;中位无进展生存期(PFS)差别不大(1.8 月 vs 1.9 月);中位 OS 为 7.2 月和 5.8 月。Nivo 组和 Nivo+Ipi 组分别有 3 位及 7 例因不良反应而停止治疗;Nivo 组出现 2 例治疗相关死亡病例(分别因脑膜脑炎和肺炎)。两组主要治疗相关 3 级及以上不良反应包括乏力(7.3%)、贫血(6.3%)和碱性磷酸酶升高(5.8%)。

点评：临床上对于一线铂类化疗方案失败后的神经内分泌癌尚缺少标准治疗方案。Nivo+Ipi 双免联合治疗结果依然令人失望。