1. 什么是多发性骨髓瘤?

        多发性骨髓瘤是指骨髓中的单克隆浆细胞，即骨髓瘤细胞大量异常增生，异常增生的浆细胞会破坏骨髓中正常的造血功能，导致外周血细胞减少，包括：中性粒细胞的减少、贫血和血小板减少等;肿瘤细胞分泌单克隆免疫球蛋白，会导致多种脏器功能损伤。

        2. 多发性骨髓瘤的早期症状有哪些?

        多发性骨髓瘤的常见症状包括：骨痛、病理性骨折，贫血，患者可能表现为面色苍白、口唇苍白，活动后心悸、气粗、体力下降等，还容易出现肾功能不全、反复感染等。

        3. 多发性骨髓瘤的发病原因是什么?

        多发性骨髓瘤的具体病因和发病机制尚不明确，研究认为，遗传因素、电离辐射、化学物质、病毒感染、慢性炎症以及抗原刺激等，在多发性骨髓瘤的发病中具有重要的作用。

        4. 多发性骨髓瘤如何分期?

        多发性骨髓瘤有不同的分期方式，目前常用的有Durie Salmon分期，简称DS分期;国际分期系统简称ISS分期，修订的国际预后分期系统简称R-ISS分期。

        相对而言，ISS分期和R-ISS分期所需检测的指标比较简单，临床使用更为广泛。

        5. 多发性骨髓瘤能治好吗?

        目前为止，多发性骨髓瘤仍是一种不可治愈性的疾病，对多发性骨髓瘤的治疗的药物越来越多，生存期也不断延长。

        目前MM仍无法治愈，绝大部分患者治疗后经历复发，MM治疗的目标是获得深度缓解和持久的疾病控制，患者需要持续治疗。免疫调节药物(IMiD)、蛋白酶体抑制剂(PI)和Anti-CD38mAb是MM治疗的三大基石药物，联合疗法则作为MM标准治疗方案。

        NCCN推荐一线治疗方案为PI(“佐米”类)及/或IMiD(“度胺”类)及/或anti-CD38mAb联合地塞米松和化疗的组合用药，根据患者年龄、身体状况及疾病风险因素选择不同药物。针对复发/难治MM 患者，优先推荐与先前治疗作用机制不同的一线组合，并纳入其他治疗方案。

        此外，自体造血干细胞移植能使多发性骨髓瘤患者从治疗中获得最大受益。

        如果患者适宜接受干细胞移植，在诱导治疗后，要序贯自体造血干细胞移植，进行巩固治疗、维持治疗。

        如果患者不适宜接受干细胞移植，在诱导治疗后，要给予2—4个疗程的多药联合巩固治疗方案的治疗，随后进行持续治疗。

        MM创新药研发进展

        MM治疗发展总体分为两个阶段，PI和IMiD两类药物的面世，改变了MM传统化疗格局，开创靶向免疫治疗时代。全球已有数十款针对MM的治疗的上市药物，除“度安”和“佐米”两大经典品种外，更多的创新药品种也不断涌现。

        1)靶向小分子：后起新秀XPO1抑制剂Selinexor

        MM靶向小分子除了靶向蛋白酶体“佐米”类药物外，研发所涉及的创新靶点包括HDAC、XPO1、BCL-2、MCL-1等，有两款上市药物帕比司他(Panobinostat)与Selinexor外，大部分处于临床研究阶段。

        帕比司他是首个用于MM治疗的HDAC抑制剂，于2015年获批联合硼替佐米(BTZ)与地塞米松(DEX)用于曾接受PI、IMiD至少两种治疗方案的MM患者。但因为心脏缺血与心律失常等致死性副反应，附有FDA黑框警告。

        Selinexor是核输出蛋白XPO1抑制剂药物，于2019年获批联合DEX用于至少四种治疗方案R/R MM患者，在2021年初再次被批准联合BTZ、DEX用于曾接受一次治疗的MM患者。在2020年底公布的临床结果中，Selinexor/BTZ/ DEX组相比于对照组mPFS指标获益(13.9 个月VS 9.5 个月;HR=0.7)。Selinexor在两年的时间从五线药物跃入二线治疗队列，疗效好且是口服用药，未来前景不错。

        BCL-2抑制剂维奈托克治疗MM进入临床后期，已被NCCN推荐用于治疗带有t(11;14)基因突变的R/R MM患者，此外亚盛医药的APG-2575也开展了两项MM临床研究。

        2)靶向生物药：强生领跑CD38单抗，赛诺菲、天境紧跟其后

        2015年，分别靶向CD38与SLAMF7的达雷木单抗与埃罗妥珠单抗两款靶向生物药相继获批，但达雷木单抗在MM市场的发展更为成功，因此MM抗体类研发集中在CD38这一靶点。2020年，第二款CD38mAb赛诺菲的Isatuximab获批上市。除单抗以外，ADC药物Blenrep、肽偶联药物(PDC)melflufen也在去年与今年相继获批末线治疗，双抗、重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(CPT)等都进入临床。

        达雷木单抗凭借良好的疗效与安全性，目前共获批7个适应症涵盖MM的全线治疗。MM一线治疗目标是获得深度缓解和持久的疾病控制，在适合/不宜移植患者一线治疗中，D-VTd与D-VMP四药组合显著提高了临床收益，使达雷木单抗在一线治疗中崭露头角(临床数据参考CASSIOPEIA与ALCYONE研究)。而在R/R MM的后线治疗中，在103例曾治疗方案数中位数为4患者中，联合泊马度胺与DEX治疗CRR=59.2%，CR=14%，mDOR为13.6个月。

        Isatuximab联合泊马度胺与DEX，在154例既往治疗中位数为3患者中相比对照组显著延长患者mPFS(11.53个月 vs 6.47个月)，显著提高总缓释率(ORR：60% vs 35%)，赛诺菲仍在推进Isatuximab的临床研究，联合其他标准疗法用于R/R MM或一线MM的治疗。

        靶向生物药中，CD38单抗在MM治疗中获得了亮眼的成绩，达雷木单抗已经成为MM基石药物;Isatuximab紧随达雷木单抗，不断拓展临床联用方案与一线治疗;TJ202初步临床数据不错，若能按照预期于今年Q4递交NDA，国内MM市场是有竞争力的。

        3)CAR-T细胞疗法：后线MM疗效瞩目，同质化竞争激烈

        MM治疗药物目标是让患者获得更深层、更长期的缓解效益，细胞疗法以及轻松的实现这一目的。细胞治疗领域中以BCMA为靶点的CAR-T竞争十分激烈，今年3月蓝鸟与BMS共同开发的Abecma(BCMA-CAR-T)已经获批，传奇也已经向FDA递交BLA申请预计年底出结果，多款临床在研的BCMA-CAR-T公开的初步临床数据也十分亮眼。

        对比进展最快的3款BCMA-CAR-T疗法，其中传奇生物的Cilta-Cel的ORR与CR数据较好，但还未达到mDOR。CAR-T虽然疗效好但副作用较严重，Abecma带有黑框警告：CRS、NT、血细胞减少、噬血细胞淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征，可能危及生命。

        4)小结：小分子、单抗不相上下，CAR-T成为“拦路虎”

        在MM治疗药物领域中，单抗与小分子联合用药方案临床疗效接近，未来两者向前线疗法推进相对简单;而细胞疗法因价格昂贵、副作用较大，未来扩大临床应用还有很长的路要走，但短期在后线R/R MM具有竞争优势。并且CAR-T亮眼的临床数据一定程度上给MM赛道设立了一个很高的门槛，会让很多即将进入这一领域候选药物止步。

        好医友表示，MM领域虽然一线基石药物已经确立，但由于患者极易复发，对于新疗法的需求仍未被满足，创新药依旧有很多机会。伴随我国MM市场不断增长，各类创新疗法竞争号角开始吹响，后面便是临床疗效与适应症拓展速度之间的比拼。