急性髓性白血病(AML，Acute myeloid leukemia)是儿童中被诊断的第二大常见的白血病类型，其很难治疗而且在某些情况下可能是致命的，虽然近年来科学家们在成年人基因靶向性疗法上取得了一定成功，但AML在儿童中拥有不同的遗传特征，而且患者的护理工作也进展地相对较慢。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“An in vivo CRISPR screening platform for prioritizing therapeutic targets in AML”的研究报告中，来自达纳法伯癌症研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种体外CRISPR筛选平台，其或能用来优先筛选针对AML的潜在治疗靶点。

        医学博士Kimberly Stegmaier说道，如今对AML患儿的护理状况与过去几十年的情况非常相似，对于新诊断的患儿而言，标准疗法就是细胞毒性化疗，即利用一些古老药物的组合对患儿进行治疗，而对于某些患儿而言则是使用干细胞移植的疗法进行治疗。如今研究人员开始在儿童中测试一些靶向性疗法，比如维奈托克(venetoclax)，其主要用于成年AML患者的治疗;以及药物SNDX-5613，其在临床试验中主要用于混合系白血病基因(MLL)重排的患儿的治疗，但并不是所有的AML患儿都是一样的，这或许就需要开发出多种不同的疗法选择。

        这篇研究报告中，研究人员通过研究设计出了一种系统性地筛选系统，其能帮助寻找AML中的潜在新型疾病靶点。利用CRISPR基因编辑技术，研究者逐一剔除了癌细胞中的基因，并且寻找癌症需要赖以存活的基因，如果这些细胞发生了死亡或停止了生长，这就表明该基因或许就是能有效遏制癌症的靶点。利用这种方法，研究人员就为多种实体瘤和脑部肿瘤编写了一张儿童癌症依赖性图谱，他们希望以此来扩展对AML和其它血液癌症的研究。

        研究者说道，我们不断基于在实验室中对细胞系进行的研究来扩展关于AML的研究数据，但问题在于，这些数据如何与来自AML动物模型的体内数据以及使用更直接的来自患者的AML细胞模型之间的相互关联到底如何?为此研究者Shan Lin等人使用了一种新型筛选模型解决了这一问题，这种模型更接近现实生活中所发生的情况，相比使用培养皿中培养的细胞而言，该技术利用了移植来自AML患者机体衍生的癌细胞的活体小鼠，随后研究者证实了许多此前在细胞系中所发现的目标，并且优先考虑了两种特别有希望的靶点。这些数据在多种不同的AML模型中都是成立的，这一点让研究人员觉得非常兴奋。

        其中一种特别强大的目标就是MARCH5，其是一种能防止细胞凋亡发生的基因，如果能找到一种阻断MARCH5功能的药物，那么其将会成为维奈托克在抵御AML上的一个好伙伴。当研究者在小鼠模型中剔除MARCH5后，白血病细胞就不太可能会存活下去，而且其还会对维奈托克疗法变得非常敏感。由于MARCH5蛋白发挥着一般的功能，其能维持细胞存活，而靶向作用该蛋白或许就会让相对更加广泛的AML患儿获益，这与引发癌症的突变类型无关。

        而第二个靶点就是SLC5A3，AML细胞能依赖其来获取肌醇，而肌醇在细胞代谢方面扮演着重要的角色。SCL5A3就好像闸门一样，其是一种特殊的转运蛋白，在AML患者亚群中，细胞不能自身合成肌醇，而完全依赖于转运蛋白来获得这种物质，当转运蛋白的功能被阻断时，AML细胞就不能获取肌醇从而就无法生长了。研究者Stegmaier认为，未来他们或将能够开发抵御SLC5A3的药物，因为靶向作用类似的转运蛋白的药物已经被开发出来了;目前他们正在与博德研究所的科学家们联合研究来识别能靶向作用MARCH5的药物并希望能够扩展到对SLC5A3的研究中。

        最后研究者表示，我们对患者机体衍生的AML模型的体内研究结果表明，多年来在基于细胞系的筛选方面的研究努力是非常值得的，癌症患者也对于科学家们能探索这些新型靶点感到非常兴奋。综上，本文研究结果提供了一种非常有价值的策略来帮助寻找并按照优先次序对候选的AML治疗性靶点进行排序。