结直肠癌及其肝转移的相关基因检测

1.RAS检测：推荐对所有结直肠癌肝转移的患者中进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测。RAS基因是否突变不仅有一定的预后意义，更是抗EGFR治疗有效性的重要生物学标记物(1a类证据，A级推荐)。结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS基因状态大多无差别。

2.BRAF检测：建议在KRAS基因第2外显子野生型的结直肠癌肝转移患者中进行检测，作为预后的评估指标(1b类证据，A级推荐)。

3.UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗，可能会增加III度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。

4. 错配修复基因(MMR)检测：建议初治年龄小于70岁或70岁以上但满足Bethesda标准的结直肠癌患者进行检测，以便更精准地制定治疗策略。免疫组化检测MMR的蛋白表达(包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)，如果存在表达缺失(其中MLH1表达缺失患者应检测BRAF基因状态并确认其未发生突变)应通过基因测序来确认突变。

结直肠癌肝转移的手术治疗：手术适应症和禁忌症

适应症(2a类证据，B级推荐)

①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除;

②根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全(R0)切除，且要求保留足够的肝脏功能(肝脏残留容积≥30~50%);

③患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。

随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。

另外，新近的文献资料已经将切缘不足1cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶(包括肺、腹腔)等也纳入了适宜手术切除的范畴(4类证据，C级推荐)。

禁忌症(3a类证据，B级推荐)：

①结直肠癌原发灶不能取得根治性切除;

②出现不能切除的肝外转移;

③预计术后残余肝脏容积不够;

④患者全身状况不能耐受手术。

结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除

在肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50%，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者可建议一期同步切除。

有研究认为一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术的并发症和死亡率可能高于二期分阶段手术。能在结肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择一期同步切除的依据之一，但在两切口内(如直肠和乙状结肠癌)一期同步切除并非不允许，只是应更为慎重。

急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会，不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除(2c类证据，B级推荐)。

结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除

术前评估不能满足一期同步切除条件的患者，可以先手术切除结直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后4～6周;若在肝转移灶手术前进行全身治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶。

二期分阶段或一期同步切除肝转移灶的选择标准仍在不断修订和完善中，二期分阶段切除的弊端在于：①肝脏转移灶可能在原发病灶切除后进展;②累积住院时间明显延长，费用相对高昂;③患者必须接受二次手术，并且在等待肝脏手术时承受较大的心理压力。其优点则在于：①手术风险小于一期同步切除;②患者能接受肝脏转移灶切除前的治疗等。

目前，另一种二期分阶段切除模式(先切除肝转移灶，再切除结直肠原发灶，故也有称作“颠倒模式”或Liver First Approach)已引起关注。先行切除肝转移灶可以降低肝转移进展和化疗相关肝脏损害的风险，原发灶(主要是直肠癌)则在经过一定的治疗后再予根治性切除。其手术的并发症和死亡率与传统模式的二期分阶段切除相同，术后5年生存率可达38%(3b类证据，B级推荐)。

好医友指出，近年来家，我国结直肠癌发病率、死亡率逐步升高。上海地区结直肠癌发病已跃居消化道肿瘤首位。结直肠癌以及肠癌肝转移的早期诊断、手术治疗、综合治疗、相关基础研究已成为国内外研究重点。

全身化疗和肝动脉灌注化疗

化疗开始前应充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗毒性反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑患者的分类、化疗的安全性以及将来手术治疗的可能性。

(1)初始化疗

①对于肝转移灶有潜在R0切除可能的患者进行的转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩(early tumor shrinkage，ETS)更是预后的重要指标之一。

5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率(1b类证据，A级推荐)，应该作为首选。

如果化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率(1b类证据，A级推荐)。现有的研究数据显示，RAS野生型患者化疗联合西妥昔单抗治疗，能明显提高肝转移的切除率，因此对于RAS野生型患者应首先考虑化疗联合西妥昔单抗(1b类证据，A级推荐)。而RAS突变型患者应考虑化疗联合贝伐珠单抗。

FOLFOXIRI也有较高的切除转化率，但毒性也大，可以作为5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康化疗联合分子靶向药物治疗的替代方案，尤其在分子靶向药物无法使用且患者体质较好的情况下应该作为首选(1b类证据，A级推荐)。目前该方案联合贝伐珠单抗的研究有了较好的临床数据，但仍需进一步深入探讨，可在严格选择的患者中谨慎地应用。