近年来，基于免疫的癌症治疗方法让医生和患者都充满了希望。称为免疫检查点抑制剂的药物已经为越来越多的患有黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和其他许多类型的癌症的人提供了拯救生命的好处。尽管这些药物让人兴奋，但一个令人沮丧的症结是医生无法预测哪些人会从这些药物中受益，哪些人不会。

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员发现血液中免疫细胞表面上标志物的特定模式或者说“标签(signature)”可能是免疫检查点免疫疗法反应的生物标志物。在这种免疫标签中，LAG-3分子提供了识别预后较差患者的关键信息。相关研究结果发表在2021年8月25日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“LAG-3 expression on peripheral blood cells identifies patients with poorer outcomes after immune checkpoint blockade”。

这种联系是在一组转移性黑色素瘤患者中发现的，并在第二组转移性膀胱癌患者中得到验证，这表明这种潜在的生物标志物可能广泛适用于各种癌症患者。

根据论文通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心帕克癌症免疫治疗研究所研究员Margaret Callahan的说法，这项研究中的大型患者队列、强大的临床随访和严格的统计方法使她“热情地认为这种免疫标签告诉我们关于哪些人对免疫治疗有反应以及为什么有反应的重要信息”。

这些发现为前瞻性临床试验铺平了道路，这些临床试验旨在测试将这种生物标志物纳入患者护理是否能改善那些不太可能从现有疗法中受益的患者的预后。

大数据，大结论

在取得这项研究的发现时，这些作者有数据支持。作为世界上最早开始用免疫疗法治疗大量患者的癌症中心之一，纪念斯隆-凯特琳癌症中心拥有多年来接受治疗的数百名患者的储存血液，这是该中心研究员Jedd Wolchok和Phil Wong开创的工作。他们利用从2011年至2017年期间从纪念斯隆-凯特琳癌症中心开放的七项不同的临床试验中招募的患者体内收集的治疗前血液样本得出了他们的发现。

为了挖掘血液中的线索，这些作者使用了一种叫做流式细胞仪的技术。流式细胞仪是一种在单个细胞流经激光时快速分析其属性的工具。他们的目标是确定在患者免疫细胞表面上发现的与这些患者对免疫疗法---主要是PD-1靶向药物如纳武单抗(nivolumab，商品名Opdivo)和派姆单抗(pembrolizumab, 商品名Keytruda)的反应相关的标志物。

论文第一作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心流行病学与生物统计学系统计学家Ronglai Shen说，“当你想到一个事实，即患者的血样中有数十万个血细胞，而我们正在绘制近100个不同的免疫细胞亚群的组成，有效地提取临床相关的信息是一个真正的挑战。这就是我们作为数据科学家能够在这项研究中帮助Callahan博士和其他医生研究人员的地方。这是技能的完美结合。”

Shen博士和其他数据科学家Katherine Panageas在这项研究中开发的统计工具使Callahan团队能够根据血液标志物的独特模式将患者分为三种特征性的免疫标签，或者说免疫表型(immunotype)。

一种突出的免疫表型是一组在多种T细胞亚群表面上高水平表达的一种叫做LAG-3的蛋白质的患者。这些作者发现，具有这种LAG+免疫表型的患者与具有LAG-免疫表型的患者相比，生存时间短得多：对于黑色素瘤患者来说，中位生存期的差异超过了四年(前者为22.2个月，后者为75.8个月)，而且这种差异具有统计学意义。

LAG-3作为靶标

LAG-3(全称为lymphocyte-activation gene 3)属于一个叫做免疫检查点的分子家族。与更知名的免疫检查点CTLA-4和PD-1一样，LAG-3对免疫反应有抑制作用，这意味着它能抑制免疫反应。几种靶向LAG-3的药物目前正在临床开发中，尽管确定哪些人可能从这些药物中受益最大一直是个挑战。

当Callahan博士和她的同事们开始这项研究时，他们并没有打算特别关注LAG-3。她说，“我们让数据引导我们，LAG-3就是我们的目标。”

这项研究的一个优势是它同时使用了“发现组”和“验证组”。这意味着这些作者对一大批患者---在这项研究中是188名黑色素瘤患者---的一组血样进行了初步分析。然后，他们问道，他们在发现组中发现的免疫标签是否能够预测完全不同的一批患者---94名膀胱癌患者---的治疗结果。

它可以，而且效果相当好。Callahan博士说，“当我们观察接受免疫检查点阻断治疗的膀胱癌患者的验证队列时，那些具有LAG+免疫表型的患者的反应率为0。他们中没有一个人有反应。相比之下，具有LAG-免疫表型的患者的反应率为49%。”

由于数据量大，这些作者还能够比较患者的LAG+免疫表型与其他已知的反应生物标志物---具体而言，PD-L1状态和肿瘤突变负担。他们发现，这种免疫表型提供了关于患者预后的新的和独立的信息，而不仅仅是与这些其他生物标志物相呼应。

为什么需要好的生物标志物

生物标志物在癌症中很重要，原因有几个。它们可以帮助临床医生和患者选择最佳治疗方法，并可能让患者避免不必要的治疗或不可能有效果的治疗。Panageas博士说，“免疫治疗药物并非没有潜在的毒副作用。因此，如果我们能让某人免于某种治疗的潜在风险，因为我们知道他们不可能有反应，这就是一个很大的进步。”

第二个原因是成本。免疫治疗药物是昂贵的，因此有一种手段可以更好地将患者与现有药物相匹配是至关重要的。

由于这些作者使用患者的血液样本确定了这种生物标志物，它提出了一个令人高兴的前景，即患者可以通过简单的抽血来评估这种标志物。目前使用的其他生物标志物依赖于通常通过活检获得的肿瘤组织。

Callahan博士说，“如果我告诉你，你可以进行一次简单的抽血，并在几天内获得信息来决定你得到什么治疗，我会说没有比这更好的了。当然，在这些研究结果能够应用于临床患者之前，还有许多研究工作要做，但我们真地对应用这些研究结果的潜力充满热情。”

下一步是什么?

这项研究的一个局限性是它是回顾性的，这意味着被分析的数据来自于多年前收集并储存在冰柜里的血液样本。为了证实这些发现有可能使患者受益，人们将需要在一项前瞻性研究中测试他们的假设，也就是说，让患者参加一项专门设计的临床试验，以测试在治疗决定中使用这种免疫表型是否可以改善患者的预后。

Callahan博士说，“最让我兴奋的是对这个想法进行前瞻性评估，我们不仅可以识别那些使用传统疗法效果不好的患者，而且我们还可以根据我们对LAG-3的生物学作用的了解，给这些患者提供可能帮助他们的其他治疗。”