非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，可以说是肺癌中最常见、最重要的一种。其治疗方法主要包括手术、放疗、化疗、免疫和靶向。然而，由于大部分患者发现时已处于中晚期，难治愈，生存率低。此时若是找到突变基因且给予靶向药物，生存率可以大大提高。

肺癌患者的基因突变有很多种，大部分的基因突变(约40%)仍处于未知。最常发生的KRAS突变虽最多，占腺癌中的25-30%，但直到今年5月才出现第一个针对其的靶向药sotorasib。其他被我们熟知且较重要的靶点包括EGFR、ALK、ROS1。此外，还有BRAF V600E突变、NTRK 1/2/3基因融合、MET 14外显子跳跃突变、RET重排等。

EGFR抑制剂

1代：厄洛替尼*、吉非替尼*

2代：阿法替尼*、达可替尼*

3代：奥希替尼*

(* 在中国上市)

EGFR基因突变是非小细胞肺癌中最常见的靶点，占腺癌中的15-20%。而在亚洲人种中比例更高，部分亚洲地区最高可达62%。此外，EGFR突变常发生于非吸烟者/既往轻度吸烟者。

EGFR基因最常见的突变包括：19外显子缺失和21外显子 L858R 突变，其治疗如下：

一线推荐：

奥希替尼为首选，因为它不会诱导生成T790M耐药性，抑制肿瘤细胞生长的时间最长。厄洛替尼也可以与VEGF抗体合用：厄洛替尼+雷莫芦单抗(NCCN推荐级别2A);厄洛替尼+贝伐珠单抗，仅用于非鳞状细胞癌(NCCN推荐级别2B)。

1、2代EGFR抑制剂耐药：

使用1、2代EGFR抑制剂的患者中，60%会产生抗药性，机制包括2种：T790M突变、非小细胞肺癌组织学改变成为小细胞肺癌。因此，当患者使用1、2代EGFR抑制剂后肿瘤进展时，应行基因检测检查T790M是否突变。

若T790M突变阳性，换3代EGFR抑制剂奥希替尼;

若基因检测时发现其他突变基因靶点，则使用对应靶向抑制剂;

若无任何突变基因靶点，换成以铂类为基础的化疗方案，治疗方案与无EGFR突变的非小细胞肺癌的化疗方案相同;

目前无证据证明免疫治疗对携带EGFR突变的患者有效。

3代EGFR抑制剂耐药：

对于3代EGFR抑制剂耐药，目前没有新的靶向药物。可以再行基因检测，试图找出是否有其他的突变基因靶点，若有则使用对应靶向抑制剂;

若没有其他的突变基因靶点，换成以铂类为基础的化疗方案，治疗方案与无EGFR突变的非小细胞肺癌的化疗方案相同;

对于免疫治疗，目前有试验(Inpower150)证明在贝伐珠单抗+铂类为基础的双药化疗方案基础上，再加PD-L1阿替利珠单抗可以增加无进展生存时间、 存活期。然而其他试验(Impower130)却给出了不同的结论。

其他治疗：

此外，EGFR基因还有些不常见的突变，例如EGFR S768I、L861Q和 G719X 突变，推荐使用阿法替尼。当然，常见的19外显子缺失和21外显子 L858R 突变，也可以用阿法替尼。当无法使用阿法替尼时，可以考虑奥希替尼。

国际最新进展：

EGFR 20外显子插入突变的肺癌患者，且化疗后出现进展，推荐用Amivantamab(本药于今年5月通过FDA批准，为 EGFR/MET双靶点药物)。

ALK抑制剂

1代：克唑替尼*

2代：色瑞替尼*、阿来替尼*、布格替尼

3代：劳拉替尼

(*在中国上市)

第二常见的靶点是ALK基因突变，占腺癌中的7%，常发现于不抽烟或有既往轻度抽烟史的患者。

一线推荐：

NCCN推荐2代ALK抑制剂为一线治疗，其中阿来替尼为首选，该选择基于对临床试验长期观察的结果;

由于并没有二代药物之间直接比较的临床试验，布格替尼同样也可以作为一线治疗。

劳拉替尼也可以作为一线治疗的选择之一，但是由于其不良反应突出(神经认知和情绪改变、高肝胆固醇血症)，且由于其临床试验的观察时间较短，因此劳拉替尼不作为首选药物。

出现耐药

若ALK抑制剂出现耐药，可以采取“升一代”的方法。即：对于1代ALK抑制剂克唑替尼发生药物抵抗，可以使用2代ALK抑制剂色瑞替尼、阿来替尼、布格替尼。若对2代ALK抑制剂发生药物抵抗，可以用3代ALK抑制剂劳拉替尼。

其他治疗：

有ALK基因突变的患者基本可以确定无EGFR基因突变，因此EGFR抑制剂无效;目前亦无证据证明免疫治疗对携带ALK突变的患者有效。

ROS1

克唑替尼*色瑞替尼*

劳拉替尼 恩曲替尼

(* 在中国上市)

ROS1突变在非小细胞肺癌中的几率大约为1-2%，且常发现于腺癌、年轻患者、不吸烟或既往轻度吸烟史患者。

一线推荐：

对于ROS1突变的患者，FDA推荐克唑替尼(ROS1/MET抑制剂)和恩曲替尼(ROS1/TRK抑制剂)为首选。

克唑替尼耐药：

推荐劳拉替尼作为克唑替尼耐药后的选择。

其他治疗：

免疫治疗有作用，客观缓解率为17%。

KRAS G12C

Sotorasib

最新进展：

2021年5月， Sotorasib经FDA批准，作为第一个靶向药，用于KRAS G12C突变的且既往至少用过一种系统治疗的非小细胞肺癌。

在早期的一个单臂试验中，59名KRAS G12C突变、既往用过至少一种系统治疗的非小细胞肺癌患者，使用sotorasib治疗后缓解率为32%，中位PSF为6.3个月。不良反应≥3级的包括肝功能检查异常和腹泻。同时，sotorasib 由于药物相互作用，不能与PPI、H2受体拮抗剂、强CYP3A4诱导剂、部分CYP3A4底物、部分P-gp底物共同使用。

其他突变基因

BRAFV600E、NTRK1/2/3基因融合、MET14外显子跳跃突变、RET重排

除了以上常见的基因突变外，非小细胞肺癌患者的基因突变还有BRAF V600E、NTRK 1/2/3基因融合、MET 14外显子跳跃突变、RET重排等。其发生率不高，药物选择不多，相关治疗方法见总结表格。

最后，为更方便大家，特此推出总结表格如下：

参考资料：

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer(Version 2.2021)

2.UpToDate:Rogerio C Lilenbaum. Systemic therapy for advanced non-small cell lung cancer with an activating mutation in the epidermal growth factor receptor. last updated:Jun 02, 2021. Available at: https://www.uptodate.com/contents/systemic-therapy-for-advanced-non-small-cell-lung-cancer-with-an-activating-mutation-in-the-epidermal-growth-factor-receptor?search=EGFR&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&display_rank=4#H1

3.UpToDate: Lecia V Sequist, Joel W Neal. Personalized, genotype-directed therapy for advanced non-small cell lung cancer.last updated:Jul 09, 2021. Available at: https://www.uptodate.com/contents/personalized-genotype-directed-therapy-for-advanced-non-small-cell-lung-cancer?search=target%20lung%20cancer&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1#H3902134

4.UpToDate: Benjamin Solomon, Christine M Lovly. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion oncogene positive non-small cell lung cancer.last updated:May 07, 2021. Available at:https://www.uptodate.com/contents/anaplastic-lymphoma-kinase-alk-fusion-oncogene-positive-non-small-cell-lung-cancer?search=target%20lung%20cancer&topicRef=16538&source=see_link

5.Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC.N Engl J Med. 2018;378(24):2288-2301. doi:10.1056/NEJMoa1716948

6.West H, McCleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2019;20(7):924-937. doi:10.1016/S1470-2045(19)30167-6