近日，复旦大学研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为"CircMEMO1 modulates the promoter methylation and expression of TCF21 to regulate hepatocellular carcinoma progression and sorafenib treatment sensitivity"的文章。CircMEMO1调节TCF21启动子甲基化和表达调控肝癌进展和索拉非尼治疗敏感性。该研究第一次发现了CircMEMO1可以促进TCF21的去甲基化和表达，被认为是肝癌进展过程中一个重要的表观遗传修饰因子。

        肝细胞癌(Hcc)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大常见原因。即使在手术治疗之后，肝癌患者的总体预后仍然不令人满意。转移仍然是影响肝癌患者预后的最具挑战性的问题。尽管最近在分子靶向治疗和免疫治疗方面取得了重大进展，索拉非尼仍然是许多晚期肝癌患者(包括局部晚期肝癌患者)的首选治疗标准。在HCC中，确定调节转移过程和索拉非尼治疗敏感性的关键候选药物可能有助于改善患者预后和治疗效果。

        肝硬化肝细胞癌的发展被描述为一个多步骤的过程，从增生异常结节(DN)到肝细胞癌病灶，然后是小肝癌，最后是显性癌。环状RNA(CircRNAs)是一种由共价闭合环形成的新型内源性非编码RNA，在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用。很少有研究报道与癌旁DN样本相比，CircRNAs在HCC样本中的表达情况。

        转录因子21(TCF21)是第II类bHLH转录因子超家族成员之一，已被证明在人类恶性肿瘤中存在异常甲基化和频繁沉默。TCF21不仅通过调控不同器官发育过程中的时间和空间基因表达来调节细胞的命运和分化，而且被认为是参与细胞增殖、分化、存活、细胞周期、侵袭和转移等一系列重要生物学过程的关键调节因子。由于其在转录调控中的关键作用，tcf21有很大的潜力成为许多癌症的有效治疗靶点。然而，其调控机制，包括肝癌组织中TCF21异常调控的原因仍未解决。

        在这里，Arraystar Human CircRNA阵列结合激光捕获显微切割(LCM)被用来鉴定在HCC组织样本中CircMEMO1的显着下调。肝癌组织中CircMEMO1水平与患者预后密切相关。机制分析表明，CircMEMO1可以促进TCF21启动子的去甲基化过程，进而激活TCF21的转录和表达，其作用是作为针对Tet家族基因的miR-106b-5p的海绵，增加5hmC水平。此外，CircMEMO1可增加肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。因此，CircMEMO1可以被认为是调控肝癌进展的重要表观遗传修饰因子。

        肝硬化是公认的发展为肝细胞癌(HCC)的危险因素。很少有研究报道与癌旁发育不良结节(DN)样本相比，CircRNA在HCC样本中的表达情况。作者采用Arraystar Human CircRNA阵列结合激光捕获显微切割(LCM)技术，以癌旁DN为对照，分析了肝癌组织和癌旁DN组织中CircRNA的表达谱。然后，利用体外和体内的肝癌模型来确定关键的CircRNA在肝癌进展和治疗敏感性中的作用和机制。随后作者发现，CircMEMO1在肝癌组织中的表达明显下调，并且其表达水平与肝癌患者的OS和无病生存期(DFS)密切相关。机制分析表明，CircMEMO1可以作为miR-106b-5p的海绵，调控TCF21的启动子甲基化和基因表达，从而调节肝癌的进展。miR-106b-5p靶向Tet家族，增加5hmC水平。更重要的是，CircMEMO1可以增加肝癌细胞对索拉非尼治疗的敏感性。

        总之，在本研究中作者发现CircMEMO1在肝癌转移和干细胞分化中是一个重要的肿瘤抑制因子，它通过miR-106b-5p/TET1/5hmC/TCF21轴和EMT过程发挥作用。作为一个关键的表观遗传修饰因子，CircMEMO1还可以调节肝癌细胞对索拉非尼治疗的敏感性。