脑肿瘤呼吸更多的氧气，导致缺氧微环境损害先天γδT细胞介导的抗肿瘤活性。减少脑肿瘤的氧消耗或抑制γδT细胞中的缺氧诱导因子-1α重新激活γδT细胞肿瘤杀伤活性，导致携带脑肿瘤的小鼠的存活延长。

基于此，Park等在《Nature Immunology》杂志发表了题为“Antitumor γδ T cells need oxygen to function”的论文，证明γδT细胞介导的肿瘤杀伤活性受到脑肿瘤微环境(TME)内缺氧的影响。缺氧的缓解使γδT细胞重新活化，导致存活时间延长。

γδT细胞是先天性免疫细胞，在免疫监视中发挥关键作用，特别是在皮肤，肺和肠道中。根据它们的细胞因子谱，γδT细胞可大致分为产生IFN-γ的γδT细胞和产生白细胞介素(IL)-17的γδT细胞。产生IFN-γ的γδT细胞被认为具有抗肿瘤活性，而产生IL-17的γδT细胞最近已被证明可促进肿瘤进展和转移。有许多临床试验使用来自人外周血的离体扩增的γδT细胞作为用于癌症治疗的过继性T细胞疗法。然而，过继性γδT细胞治疗的临床疗效尚未得到一致报道。在这里，Park及其同事首先使用了两个公开可用的数据集，即癌症基因组图谱(TCGA)和中国胶质瘤基因组图谱(CGGA)，以揭示适应性CD4+和CD8+T细胞浸润与患者的总体存活率呈负相关。脑癌。这与其他实体瘤形成鲜明对比。另一方面，γδT细胞浸润与脑癌患者的生存率增加正相关，特别是在低级别胶质瘤中。Park等人使用临床相关的高级别胶质瘤(HGG)脑癌小鼠模型显示胶质瘤TME中的γδT细胞和CD8+T细胞均表现出细胞毒性降低的表型。使用肿瘤浸润性γδT细胞的单细胞测序分析显示细胞毒性γδT细胞表达高水平的转录因子HIF-1α和凋亡相关调节蛋白Bax。肿瘤中γδT细胞浸润与HIF-1α和Bax表达水平呈负相关。令人惊讶的是，γδT细胞的消耗和γδT细胞的遗传缺陷不影响HGG小鼠的存活。尽管如此，作者提出大脑TME的特定属性，如缺氧条件，可能会抑制γδT细胞抗肿瘤效应功能。

接下来，免疫抑制是TME的生理标志之一。缺氧也是TME中的一个重要压力源，它驱动适应，使肿瘤建立免疫逃避机制。此外，肿瘤中的缺氧区域导致持久的HIF信号传导，其驱动癌症发展，侵袭和免疫抑制。作者表明，脑肿瘤比其他类型的癌症消耗更多的氧气。因此，他们测试了抑制缺氧会逆转脑肿瘤中免疫抑制表型的假设。二甲双胍是FDA批准用于治疗 相关并发症的药物。最近的研究表明，二甲双胍对免疫细胞也有很强的免疫调节作用。另外，二甲双胍抑制肿瘤细胞中的氧消耗。作者表明，用二甲双胍治疗的携带HGG的小鼠实现了显著延长的无肿瘤存活，并且其功效依赖于γδT细胞，因为γδT细胞的消耗或缺乏完全消除了二甲双胍的功效。此外，二甲双胍处理的小鼠中γδT细胞显著增加。

最后，根据脑TME内的氧水平，抗肿瘤γδT细胞具有两种相反的模式。在低氧条件下，γδT细胞表达高水平的HIF-1α，这可能会增加cAMP水平并激活PKA信号传导，从而降低NKG2D的表达。因此，γδT细胞的抗肿瘤活性被废除。相反，在缓解缺氧条件后，这些γδT细胞通过上调NKG2D，粒酶B和IFN-γ的产生而恢复其肿瘤杀伤活性。它们还对细胞凋亡的诱导具有抗性，这有利于它们增加向TME的浸润。值得注意的是，缺氧对γδT细胞的影响仍存在争议。缺氧似乎增强γδT细胞对常氧培养的乳腺癌细胞的细胞毒性，而另一份报告显示缺氧对γδT细胞效应功能的影响最小。

综上所述，同种异体γδT细胞过继治疗已在临床试验中广泛用于治疗胶质母细胞瘤，但效果有限。作者表明，在U87MG异种移植模型中，来自外周血的离体扩增的人γδT细胞与二甲双胍组合实现了约75%的无肿瘤存活。类似地，用HIF-1α抑制剂Cay10585预处理的离体扩增的人γδT细胞具有相当的功效。相反，单独的γδT细胞没有表现出任何治疗功效。这是一个令人兴奋的结果，具有明确的临床意义。将离体扩增的γδT细胞与二甲双胍或HIF-1α抑制剂组合可以增强γδT细胞肿瘤杀伤活性。