在发育过程中，低分化的癌细胞通常与其谱系前体细胞表现出相似的表型。而正常器官发育过程中的基因表达特征在癌细胞中也被重新激活，这在很大程度上也促进了肿瘤的恶性转化。然而，相关的潜在分子事件仍然未知。

肝细胞癌(HCC)作为全球范围内最常见的预后不良的癌症之一。保留肝前体信号的分化较差的肝癌通常具有高度侵袭性，且临床预后较差。既往研究显示，表达CK7或CK19等双能肝祖细胞标志物的HCC的预后极差，这也说明，在HCC的恶性转化过程中，调控肿瘤细胞谱系逆转的机制尤为重要。

在该研究中，基于对体外肝细胞分化模型的分析，研究人员发现母源因子PGC7(也称为DPPA3，STELLA)的表达水平与肝脏发育、HCC谱系逆转以及肿瘤分化息息相关。

PGC7的表达与肝脏发育和肝癌致癌性去分化相关

在肝细胞成熟过程中，PGC7的表达水平下调，并从分化能力良好的肝细胞逐渐分化为分化程度较低的肝细胞。全基因组甲基化测序发现，PGC7可以引起发育相关基因的启动子去甲基化。基于信号通路的网络分析表明，PGC7的下游靶标可能形成与发育转录因子激活相关的网络。

进一步的研究显示，PGC7的过表达赋予了HCC细胞祖细胞样特征。机制研究显示，PGC7能够阻止UHRF1的核转运，并促进GLI1和MYCN的启动子去甲基化，二者均是HCC自我更新和分化的重要调节因子。

PGC7/GLI1/MYCN通路在HCC癌性去分化中的临床意义

敲除或抑制GLI1可有效的下调MYCN的表达，消除PGC7的作用，并使HCC细胞对索拉非尼(sorafenib)治疗敏感。此外，研究人员发现，临床HCC患者中PGC7与GLI1/MYCN以及谱系分化标记之间存在着显著相关性。PGC7的表达可能通过促进关键发育转录因子的启动子去甲基化而将HCC推向“去分化的”祖细胞谱系状态。

总而言之，该研究结果显示，抑制PGC7/GLI1/MYCN信号通路或可逆转分化状态差的HCC，并为HCC患者提供新的治疗策略。

原始出处：

Yan, Q., Zhang, Y., Fang, X. et al.PGC7 promotes tumor oncogenic dedifferentiation through remodeling DNA methylation pattern for key developmental transcription factors. Cell Death Differ (26 January 2021).