癌症通常认为是由于细胞中参与增殖、分化和死亡的基因发生突变而导致的疾病，而近些年来研究发现肿瘤细胞所处的微环境参与到肿瘤的发生、发展、免疫逃逸和治疗反应，给肿瘤的治疗制造了障碍。肿瘤长大过程中，通过物理性和化学性机制破坏周围组织的结构和功能，由此产生的物理环境异常既影响癌细胞及其微环境，又促进肿瘤的发生和对治疗的耐药。但同时，癌症生物学和物理学之间的联系为发现新药和新的治疗策略提供了机会。

2020年10月30日，来自哈佛大学医学院附属麻省总医院和哈佛医学院的Rakesh K. Jain在Science杂志发表文章，提出与肿瘤进展和治疗耐药有关的4项肿瘤的物理特征：1)固体应力升高(压缩和拉伸)，2)组织间隙液压升高，3)改变材料性质(肿瘤组织刚度增加)，4)改变物理微结构。

固体应力和弹性能量

固体应力(solid stresses)，也称为参与应力(residual stresses)，是由细胞外基质(ECM)和细胞的固体和弹性元件产生并传递的机械力(例如，压缩、拉伸和剪切产生的力)。肿瘤中固体应力的范围较广，可从胶质母细胞瘤的<100pa到胰腺导管癌的10000Pa不等。肿瘤中产生固体应力的机制大致有以下几种：

由细胞浸润、细胞增殖和基质沉积引起的组织体积增加。增加的体积会推动和替代肿瘤内外现有的粘弹性结构，在肿瘤和周围组织中产生固体应力。而当肿瘤细胞因为抗癌治疗被耗尽时，固体应力降低，血管减压。

正常组织的协同移位。有些肿瘤生长成边界清晰的结节状肿块，肿瘤保持粘性并推动周围组织，产生相当大的机械力。其他肿瘤可能粘附性较差，浸润性更强，通过寻找抵抗力最小或通过细胞毒性和蛋白酶活性创造出空间，交叉闯过正常组织，这种情况产生的固体应力较少。

现有的糖胺聚糖基质成分，如透明质酸因吸水而膨胀。这些组分吸收可用的水分膨胀，产生不同于流体压力的固体压力。

肌动球蛋白介导的细胞收缩。成纤维细胞、免疫细胞和癌细胞在肿瘤中移动或试图修复结构损伤时，都会收缩其基质组分。细胞收缩产生张力，并收缩细胞外基质组分，在肿瘤的某些部位产生张力，这些张力通常需要其他组分的压缩来平衡。

研究发现，固体应力不仅抑制肿瘤球状体的生长，而且压迫甚至压垮血管和淋巴管。血管压迫导致缺氧，并干扰化疗、放疗和免疫疗法的实施或疗效。同时，固体应力还可以对肿瘤生物学产生额外的直接影响，如促进癌细胞的侵袭性和刺激结肠上皮的致瘤途径。

由于固体应力与基质组分相关，目前可通过药物降解基质组分和减少纤维化来解决固体应力相关的肿瘤问题。例如，losartan是一种血管紧张素受体1的阻断剂，通过抑制TGF-β来减少I型胶原蛋白和透明质酸。在胰腺导管癌(PDAC)临床前模型中，losartan能减轻固体应力和减压血管，增强化疗效果，提高总生存率。该药2期临床结果良好，目前正在进行随机临床试验(NCT01821729)。另一个PDAC临床前研究中，PEGPH20——一种聚乙二醇化重组人透明质酸酶，与化疗联合使用时，能减少肿瘤的纤维化，提高总体生存率。其他潜在的策略还包括抑制维生素D受体、sonic hedgehog信号和CXCR4信号等。

间隙组织液压

大多数器官中，血液通过动脉到达，经静脉离开，而任何多余的组织液都可由淋巴管排出，以维持体液平衡，导致大多数正常器官的间隙组织液压(IFP)接近于零。肿瘤产生的高渗透性血管和固体应力对血管和淋巴管的压迫都会打破这种平衡。血管渗漏加上引流系统受损，导致IFP增管，可从脑瘤的<1kPa到肾细胞癌的5kPa不等。IFP在肿瘤组织内相当均匀，在肿瘤边缘急剧下降，从而在周围正常组织中产生一股流向淋巴管的液体。值得注意的是，IFP和固体应力是独立的机械力，具有不同的起源和结果。

液体压力的升高驱动间隙液流向肿瘤边缘，使得血管外细胞受到剪切应力的影响。剪切应力影响肿瘤和基质细胞的生物学特性：剪切应力激活成纤维细胞;调节内皮生长，影响血管生成和淋巴管生成;诱导基质金属蛋白酶活性和细胞运动;激活癌细胞迁移和侵袭。此外，剪切应力通过整合素信号诱导细胞周期的暂停，同时也可调控免疫功能。

目前针对间隙液体异常的肿瘤治疗就是将渗漏和扭曲的血管系统正常化，这样微血管腔内压力不会直接传递到周围间质，降低IFP。临床上，很多药物具有将血管正常的功能，包括贝伐单抗(一种阻断VEGF-A的抗体)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂等。同时，改善固体应力也有助于血管和淋巴管的解压，恢复IFP。

肿瘤的刚性(弹性)

刚性，也称为刚度或弹性模量，是材料对以非常慢的速率施加的力而产生变形的阻力。肿瘤的刚度范围从脑瘤的1kPa到胆管癌的70kPa。在乳腺癌、胰腺癌、肝癌和前列腺癌等多种类型的肿瘤中，恶性肿瘤比初发肿瘤刚度要高。

刚度增加可促进肿瘤细胞的侵袭表型，诱导侵袭和转移，增强免疫细胞的浸润，通过TGF-β促进上皮-间充质转变，促进干细胞的分化，改变生长因子的分泌和信号，增强血管生成和血管通透性。基质刚度增加与细胞外基质的沉积和交联增加有关，而机械应力可通过应变硬化(strain-stiffening)而影响刚度。

基质刚度和肿瘤细胞代谢是相互依赖的，当细胞迁移到坚硬的机制上或通过密闭空间时，细胞代谢率增加。使用二甲双胍靶向肿瘤代谢异常，同时减少纤维化和硬化。虽然肿瘤刚度的增加会增加肿瘤的恶性程度，但同时提供利用机械敏感性来治疗肿瘤的机会。例如靶向血管紧张素系统，靶向细胞外基质成分等。

基质的结构和细胞几何学

器官是由细胞和基质组成的集合构成，细胞和基质成分以特定的微结构排列，这种微结构可优化组织的稳定性、效率和功能。例如，肠道上皮细胞在2D空间上，基底膜在一侧，官腔间隙在另一侧。这种不对称的排列或极化，使得细胞能够对官腔侧的流体力作出反应，通过局部粘连监测基底膜和底层组织，并通过钙粘蛋白和缝隙连接感知相邻细胞的任何变化。

肿瘤的生长会导致肿瘤和相邻正常组织的结构被破坏，稳态平衡被打破。局部组织结构对于肿瘤进展和治疗效果都具有重要作用，而且这种作用不依赖于固体应力、IFP和微环境的刚度。例如，依赖表面的生长现象。3D基质培养时，正常的和具有成癌潜能的乳腺上皮细胞具有差异较大的形态和生长速度，而2D表面培养就没有这种差异。

研究显示，细胞的微环境显著影响细胞的增殖、响应、迁移、基因表达(通过影响细胞核几何学)、细胞因子的分泌等。

参考文献：

H. T. Nia et al., Science 370, eaaz0868 (2020). DOI: 10.1126/science.aaz0868