CH5126766(又名VS-6766，曾用名RO5126766)是一种新型的MEK-pan-RAF抑制剂，已知在多种实体肿瘤中具有抗肿瘤活性;但该药物的推广受毒性限制。现本研究旨在评估CH5126766间歇给药方案的安全性和毒性，以及该药物用于携带RAS-RAF-MEK通路突变的实体瘤和多发性骨髓瘤患者的抗肿瘤活性。

该研究是一项单中心、开放标签的1期剂量递增和剂量扩增研究，招募年满18岁的常规治疗难治性或尚无常规治疗的癌症患者。在剂量递增阶段，受试患者为晚期或转移性实体肿瘤患者。在剂量扩展阶段，受试患者为携带RAS-RAF-MEK通路突变的晚期或转移性实体肿瘤或多发性骨髓瘤患者。

剂量递增阶段，给药方案：(1)CH5126766，4.0 mg 或3.2 mg，3次/周;(2)CH5126766，4.0 mg，2次/周;(3)毒性指导剂量中断方案，即如果患者有预先指定的毒性作用(≥2级腹泻、红疹或肌酸磷酸激酶升高)，则将推荐的2期治疗剂量(4·0 mg，2次/周)降为连续用药3周后停一周。

剂量扩展阶段，予以推荐的2期剂量，评估CH5126766的抗肿瘤活性。主要终点是以推荐的2期剂量治疗时不超过1/6的患者发生治疗相关的剂量限制性毒性，以及每种剂量方案的安全性和毒性。次要终点是剂量扩展阶段的缓解率。

2013年6月5日-2019年1月10日，共招募了58位患者：29位实体肿瘤被纳入剂量递增队列，29位实体肿瘤或多发性骨髓瘤患者被纳入剂量扩展队列(12例非小细胞肺癌、5例妇科恶性肿瘤、4例结直肠癌、1例黑色素瘤和7例多发性骨髓瘤)。

中位随访2.3个月。剂量限制性毒性有3级双侧视网膜色素上皮脱落(4.0 mg 3次/周，1例)、红疹(3.2 mg 3次/周，2例)和肌酸磷酸激酶升高(3.2 mg 3次/周，1例)。

推荐的2期剂量为4.0 mg，2次/周(周一和周四，或周二和周五)。

最常见的3-4级不良反应有红疹(19%)、肌酸磷酸激酶升高(11%)、低蛋白血症(11%)和疲劳(7%)。5位(9%)患者发生了重度治疗相关不良反应。无治疗相关死亡。57位患者中有8位(14%)因疾病进展死亡。扩展阶段中26位可评估缓解情况的患者中有7位(27%)获得了客观缓解。

综上，据了解，该研究首次证明了RAF-MEK抑制剂的高间歇性方案在携带RAF-RAS-MEK通路突变的多种肿瘤中具有抗肿瘤活性及耐受性可接受。CH5126766作为单药疗法及与其他抗肿瘤药物的联合方案值得进一步研究。

原始出处：

Christina Guo, et al. Intermittent schedules of the oral RAF–MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma: a single-centre, open-label, phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study. The Lancet Oncology. October 27, 2020.