1. Mol Cell：科学家成功开发出有效治疗乳腺癌的新型组合性疗法

DOI: 10.1016/j.molcel.2020.09.027

近日，一项刊登在国际杂志Molecular Cell上的研究报告中，来自莫纳什大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型的组合性疗法，其或有望帮助治疗携带特定基因突变的乳腺癌患者。

研究者Antonella Papa表示，这项研究中我们开发出了能治疗缺失PTEN基因或携带PI3K癌症基因突变的乳腺癌患者的新型疗法，PTEN是一种能抑制肿瘤进展的特殊基因;研究者通过对动物模型、类器官进行研究并进行蛋白质组学的筛查，结果发现，PTEN的缺失与PI3K基因突变能够协同作用在乳腺组织中形成肿瘤，随后他们发现，抑制AKT蛋白的功能或能有效阻断PTEN和PI3K突变的乳腺类器官的生长。

研究者还发现，PTEN功能的缺失会增加糖皮质激素受体(GR， glucocorticoid receptor)的水平，并会使得肿瘤细胞更易于发生死亡。将名为地塞米松的疗法与AKT抑制剂进行结合后或能相比单一化合物更好地抑制PTEN/PI3K突变的癌细胞的生长，地塞米松是目前广泛使用的一种药物，其能有效激活GR的表达。目前科学家们正在临床前动物模型中检测这种组合性疗法的效率，后期还将会在乳腺癌疗法临床试验中进行更加深入的研究。

PTEN能够提供指令来制造机体大多数组织中发现的酶类，同时其还能通过阻断细胞生长、过快或失控分裂来发挥作用，相比而言，PI3K是一种能促进细胞生长的特殊酶类，当其发生突变时会维持癌细胞的增殖。PTEN或PI3K单独发生突变在近乎50%的乳腺癌患者中都会发生，此外，10%的乳腺癌患者还会携带这两个基因的联合突变。

研究者Papa说道，本文研究结果或有望让很多乳腺癌患者获益，我们发现，GR能让PTEN突变的细胞对死亡变得敏感，而该发现是全新的，这也与我们所期望的结果完全相反。最后研究者表示，虽然本文研究主要集中在对乳腺癌的研究上，但PTEN和PI3K这两个基因会在在人体很多组织中诱发肿瘤的形成。

2. NEJM：III期临床试验表明用于治疗乳腺癌和卵巢癌的奥拉帕尼将引发晚期前列腺癌治疗变革

doi:10.1056/NEJMoa2022485.

一项将改变临床实践的III期临床试验得出结论，一种用于治疗乳腺癌和卵巢癌的药物可以延长一些患有前列腺癌的男性患者的生命，并应当成为这种疾病的新标准治疗方法。这项临床试验的最终结果显示，奥拉帕尼(olaparib)---一种称为PARP抑制剂的开创性药物，也是有史以来第一个靶向遗传性基因缺陷的抗癌药物---可以成功用于治疗修复受损DNA的能力较弱的前列腺癌。相关研究结果近期发表在NEJM期刊上，论文标题为“Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer”。

这种创新药物在减缓晚期前列腺癌的生长和扩散方面比现代激素药物阿比特龙(abiraterone)和恩杂鲁胺(enzalutamide)更有效。

今年早些时候公布的这项称为PROfound的临床试验的先前结果导致奥拉帕尼获得美国食品药物管理局(FDA)的批准，这就使得它成为首批可用于治疗前列腺癌的基因靶向药物之一。

这项临床试验已经报告了这种肿瘤中存在DNA修复缺陷的男性患者在疾病发展和结果方面的改善--不过在这个阶段公布的最终结果提供了更长的随访时间，并最终证实给予奥拉帕尼可改善男性患者的生存率。

这项PROfound临床试验研究了387名在15个DNA修复基因中的一个或多个存在缺陷的晚期前列腺癌男性患者。

来自英国癌症研究所的研究人员首先发现了奥拉帕尼如何靶向DNA修复能力存在缺陷的肿瘤。他们如今期待着PROfound临床试验的结果为利用奥拉帕尼治疗前列腺癌获取欧洲和英国监管机构的批准铺平道路。

肿瘤有遗传变化的男性患者被分配到两组：一组为BRCA1、BRCA2或ATM基因发生变化的男性，另一组为任何其他被研究的DNA修复基因发生变化的男性。然后，这些男性患者经随机分配接受奥拉帕尼或标准激素治疗。

DNA损伤是癌症的基本原因---但是它也是癌症的一个可以加以利用的关键弱点，这是因为癌细胞也需要能够修复自己的DNA。

在对PROfound临床试验数据的最终分析中，这些研究人员发现，在DNA修复基因存在问题的男性患者中，奥拉帕尼比现代靶向激素药物阿比特龙和恩杂鲁胺更有效地阻止了前列腺癌的生长。

DNA修复基因BRCA1、BRCA2或ATM发生遗传改变的患者接受奥拉帕尼治疗后，中位总生存期为19.1个月，而接受靶向激素治疗的患者则为14.7个月。同时，研究的任何其他DNA修复基因发生遗传改变的患者接受奥拉帕尼治疗后的总体生存期为14.1个月，相比之下，接受靶向激素药物治疗的患者的总体生存期为11.5个月。

在这项临床试验过程中，患者被允许“交叉(cross over)”---这意味着，一旦他们的疾病出现进展，他们能够切换治疗，并开始服用实验性治疗药物奥拉帕尼。总的来说，接受靶向激素治疗的131名男性中，有66%的人(86人)交叉接受了奥拉帕尼治疗。这些研究人员分析了从靶向激素治疗交叉接受奥拉帕尼治疗对生存率的影响，发现交叉接受奥拉帕尼治疗的人更不容易早死。

由于这项临床试验的结果，这些研究人员如今希望一旦奥拉帕尼获得欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)和英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE)的批准，这样它就能够让之前接受了阿比特龙或恩杂鲁胺等现代靶向激素治疗的BRCA1、BRCA2或ATM基因存在缺陷的晚期前列腺癌男性患者受益。

在除BRCA或ATM之外的DNA修复基因存在缺陷的男性患者中，有倾向于使用奥拉帕尼治疗的趋势，但数据并不确定。下一步，这些研究人员将研究新的药物组合，使得奥拉帕尼更有效，以便帮助患有前列腺癌和DNA修复基因存在缺陷的男性患者活得更久。

研究共同负责人、英国癌症研究所实验癌症医学教授Johann de Bono说，“我相信我们的结果将改变前列腺癌的治疗---希望很快就会改变。我们证实作为一种已经被批准用于乳腺癌和卵巢癌的药物，奥拉帕尼可以延长那些已经接受了恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的在BRCA1、BRCA2或ATM基因中存在缺陷的晚期前列腺癌男性患者的生命。FDA已经在美国批准了奥拉帕尼治疗前列腺癌，我希望我们临床试验的最终结果能让这种创新药物尽快在欧洲和英国获得授权。这将使得更多的男性患者能够利用这种针对性的治疗方法，这样他们能够有更多宝贵的时间与亲人在一起。”

英国癌症研究所首席执行官Paul Workman教授说，“观察到基因靶向药物奥拉帕尼对前列腺癌男性患者产生如此大的影响，我真的很兴奋。这种创新药物的好处之一是，它的副作用比化疗要少得多，这是因为它可以靶向前列腺癌的致命弱点，而不会攻击体内的健康细胞。奥拉帕尼是为患者提供更智能、更友善的个性化治疗的完美典范---它在英国取得了进步，包括开拓性的改变英国癌症研究所科学和实践的临床试验。我们的研究人员的下一步是研究新的治疗组合，这些组合可以让我们更进一步，帮助我们预防或克服耐药性--这是我们新的癌症药物发现中心的中心目标。”

3. Front Oncol：研究揭示乳腺癌药物的风险

近日，由弗林德斯大学(Flinders University)领导的新研究发现，β受体阻滞剂与某些乳腺癌患者的生存结果之间存在联系。

根据《Frontiers In Oncology》上的一篇新论文，通常用于治疗心血管疾病的β受体阻滞剂与HER2(人类表皮生长因子受体2)阳性晚期乳腺癌患者的生存结局呈负相关。

使用从2777名患者中进行的临床试验收集的数据，该研究表明，与未使用β受体阻滞剂的患者相比，使用伴随β受体阻滞剂的HER2阳性ABC组患者的生存结局更差。

弗林德斯大学医学院与公共卫生学院精准医学小组主任临床药理学教授迈克尔·索里奇(Michael Sorich)说：“这项研究突出了一组乳腺癌患者的生存结果明显较差。”

“鉴于约有20%的乳腺癌患者过度表达HER2，并且心血管毒性是已知的并发症抗HER2治疗方法，这项研究重要地确定了亚组的患者，我们建议进一步研究以寻找改善治疗结果的策略。”

这项研究得出结论：“未来的研究应该旨在更深入地了解β受体阻滞剂对特定乳腺癌亚型，癌症类型和癌症治疗的影响。”

4. eLife：乳腺癌细胞的“等级制度”或是诱发患者疗法耐受性的潜在原因

DOI:10.7554/eLife.58810

你可能听过这样一句古老的谚语，养儿育女，需全村之力;来自辛辛那提大学的科学家们认为同样的类比或许也适用于细胞和癌症生长时，尤其是乳腺癌，最近，他们通过研究发现，乳腺癌似乎能采取不同的形式或生命阶段来促进癌细胞生长并扩散，相关研究结果刊登在了国际杂志eLife上。

研究者Syn Yeo表示，本文研究发现强调了解释肿瘤中存在特定细胞状态的必要性和重要性，这或许就能帮助确定特殊的药物组合来消除所有的细胞状态，进而有效抑制或预防癌细胞对疗法产生一定的耐受性。当提及乳腺癌时，我们都知道，乳腺肿瘤中的细胞是多种多样的，这种多样性也给患者的治疗带来了一个问题，因为特定亚群的肿瘤细胞可能会对疗法产生耐受性并最终导致乳腺癌患者疾病复发。

导致细胞出现这种多样性的一个因素就是肿瘤细胞可以在不同的细胞状态下存活，从可以转变为其它细胞类型的干细胞样细胞到能被用作特定目的或负责特定功能的更具分化状态的细胞。拥有干细胞样特性的癌细胞常常被认为会诱发药物耐受性，而且其也处于肿瘤等级的顶端，比如“国王”或“王后”的角色，而最具分化特性的肿瘤细胞则处于最底层，就好像普通居民一样。

这项研究中，研究人员利用乳腺癌动物模型进行研究确定了肿瘤在“统治者细胞”和“普通细胞”之外的等级制度，他们识别并对单个细胞进行了分类，这或许就能帮助他们理解每种单一细胞的用途，而分析大量的肿瘤细胞有时或许会掩盖细胞的真实行为。Yeo说道，我们能够发现不同肿瘤类型之间复杂的细胞状态谱，比如从干细胞到初生细胞再到分化程度较高的细胞等，此外，依据肿瘤的谱系，有些细胞或许会表现出具有更高层次的细胞状态，反之亦然。

本文研究结果非常重要，后期研究人员还将继续深入研究来揭示这些特殊的细胞状态如何促进肿瘤的生长以便研究者能利用组合性的药物策略来靶向作用这些细胞;这或许有望帮助更多已经产生药物耐受性的患者进行新型的治疗。

5. Cancer Res: 纳米科技结合免疫疗法有助于治疗乳腺癌

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1540

近日，由凯斯西储大学医学院的研究人员领导的一项研究通过将纳米技术与免疫疗法相结合，在对抗致命的转移性乳腺癌方面取得长足的进步。

生物医学工程学副教授Efstathios“ Stathis” Karathanasis指导了这项新技术的研发，通过将纳米颗粒发送到体内以唤醒“冷”肿瘤，以便可以被免疫细胞定位和发挥中和作用。该团队还包括来自克利夫兰诊所和杜克大学的研究人员。

Karathanasis说：“我们相信我们的工作表明纳米技术与癌症免疫疗法的结合蕴含了治疗最难治疗的转移性癌症的内在希望。”

“我们的工作是设计一种能够触发肿瘤中抗原呈递细胞激活的纳米粒子。在几周内，患者可以适应并识别和对抗癌症的T细胞。”

乳腺癌是美国女性死于癌症的第二大主要原因(仅次于皮肤癌)，每年造成42,000多人死亡。Karathanasis说，转移性癌细胞通常被认为是隐形杀手，“使定时炸弹一直处于休眠状态，直到它们变成无法治愈的肿瘤。”

随着科学的不断发展，免疫疗法在为癌症患者带来新希望的同时，发挥效用的时间也在不断缩短。Karathanasis大约二十年前开始研究纳米技术来解决医学问题，他已经设计出一种方法来使肿瘤告知其存在的先天免疫系统以及其他免疫治疗发挥干预措施。

最初，当人体中出现肿瘤时，我们的免疫细胞应识别出该肿瘤并发出细胞以试图“杀死敌人”并“记住”它，以便它们可以回来并在肿瘤复发的情况下再次杀死。但是当肿瘤适应了体内免疫环境后，就会处于被掩盖的状态，因此无法通过免疫系统监测发现。

对此，Karathanasis和他的团队设计了一种纳米颗粒，以“触发肿瘤中的抗原呈递细胞开始产生新的信号。

6. Cell Death & Dis：特殊蛋白或会促进乳腺癌不断恶化

DOI: 10.1038/s41419-020-2654-2

此前，来自阿尔伯塔大学等机构的科学家们通过研究发现了一种与乳腺癌患者预后较差直接相关的蛋白，自那时候开始他们就想知道其中的原因，近日，研究人员就通过研究揭示了特定乳腺癌发生的分子机制，相关研究结果刊登在国际杂志Cell Death and Disease上，或有望后期帮助科学家们开发出新型乳腺癌疗法。

研究者表示，这种名为BCL-2“互作杀手”(BIK)的特殊蛋白或与乳腺癌患者疾病复发直接相关，而问题的根源或许在于细胞凋亡的“自毁”过程;当细胞破坏程序被诱发及细胞开始发生死亡时，人类机体的细胞就会经历有规律的细胞凋亡过程，正常情况下细胞的死亡程序会运行到完成，并会诱发细胞自身的DNA损伤严重到细胞能够杀死自己，而这是癌细胞所期望得到的结果。

但在ER阳性的乳腺癌中(即癌细胞对雌激素能够产生反应的乳腺癌)，当BIK被诱发表达时，细胞凋亡的流程并不能完全完成，而是会经历所谓的“细胞凋亡失败”，即细胞的DNA被破坏到形成突变的程度，从而就会使得癌细胞更具攻击性。研究者Goping说道，携带DNA损伤的细胞随后就会设法自我修复，并且会转变成为一个更坏的对手，因为其携带有特殊的突变;这些突变会赋予其做任何想做的事情，而且还能逃避疗法的攻击，或者转移到适合其生存的环境中去。

下一步研究人员计划继续深入研究BIK，并且寻找更多信息来阐明其在细胞凋亡过程中到底如何发挥作用，随着对这一过程进行更深入的研究和分析，研究人员希望后期能够寻找到其它新型疗法来治疗ER阳性的乳腺癌患者。

7. npj Precis Oncol：蜜蜂毒素可用于杀伤恶性乳腺癌细胞

DOI: 10.1038/s41698-020-00129-0

根据最近发表在《Precision Oncology》杂志上的一项研究，哈里·珀金斯医学研究所和西澳大利亚大学的Ciara Duffy博士使用来自珀斯西澳大利亚州，爱尔兰和英格兰的312株蜜蜂和大黄蜂的毒液，测试了毒液对乳腺癌临床亚型的影响。结果表明，蜜蜂毒液能够有效杀伤三阴性乳腺癌和高表达HER2的乳腺癌细胞。

Duffy博士说，这项研究的目的是研究蜜蜂毒液和一种蜂毒素成分对不同类型乳腺癌细胞的抗癌特性。 “我们在蜜蜂毒液中测试了一种极小的带正电的肽，称为蜂毒肽，我们可以合成该肽，并发现合成产物能够有效重现蜜蜂毒液的大部分抗癌作用。”

“我们发现蜜蜂毒液和蜂毒肽均显著地，选择性地迅速地降低了三阴性乳腺癌和富含HER2的乳腺癌细胞的活力。特定浓度的蜜蜂毒液可以诱导100%的癌细胞死亡，而对正常细胞的影响却很小。此外，我们发现蜂毒肽可以在60分钟内完全破坏癌细胞膜。”

蜜蜂毒液中的蜂毒素也有另一个显著的效果。在20分钟内，蜂毒肽能够减少癌细胞生长和细胞分裂所必需的化学信号。

“蜂毒肽通过抑制三阴性乳腺癌中通常过表达的受体(表皮生长因子受体)的活化来调节乳腺癌细胞中的信号传导，并抑制富含HER2的乳腺癌中过表达的HER2的活化。重要的是，这项研究表明蜂毒肽如何干扰乳腺癌细胞内的信号通路以减少细胞复制。它提供了一个绝佳的例子，说明天然化合物可用于治疗人类疾病。”

8. Sci Trans Med：新研究可阻断乳腺癌细胞向大脑转移

stm.sciencemag.org/lookup/doi/ … scitranslmed.aax2879

当乳腺癌扩散到大脑时，会导致严峻的后果，患者通常只有六个月的生命。临床统计表明，HER2阳性乳腺癌女性在多达55%的病例中倾向于发生脑转移。针对脑转移的乳腺癌细胞，目前化学疗法药物通常无效，因为它们无法穿越血脑屏障。

一项新的研究报告称，针对小鼠大脑中的乳腺癌肿瘤的一种新的联合疗法能够显著减小肿瘤的大小并提高了存活率。有大约75%患有乳腺癌脑转移的小鼠在治疗后可以达到完全治愈。

主要研究作者，西北大学芬伯格医学院神经外科教授，西北医学神经外科教授Maciej Lesniak博士说：“我们开发的新型联合疗法可以跨越血脑屏障，并显著提高了生存率。”

该论文于8月26日在《Science Translational Medicine》杂志上发表。

两种药物分别是微管蛋白抑制剂vinorelbine(已获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，可在临床上使用)和溴抑制剂I-BET-762(FDA已批准用于临床试验)。溴抑制剂会增加脑转移乳腺癌细胞中βIII-微管蛋白的表达，进而能够被vinorelbine选择性杀伤。

Lesniak说：“我们工作的发现为临床试验奠定了基础，在乳腺癌试验中，乳腺癌脑转移患者可以用这两种药物联合治疗。这将为被排除在临床试验之外的患有乳腺癌脑转移的患者提供从新疗法中获益的机会。”

乳腺癌会扩散到其他器官，例如脑，肺和骨骼。乳腺癌向大脑的转移通常情况下被认为是一种绝症。文章作者，神经外科研究副研究员Deepak Kanojia说，目前尚缺乏针对乳腺癌脑转移的靶向疗法。 “由于脑转移的患者预后差，生存期短，因此经常被排除在临床试验之外。常规的全身疗法，如Herceptin，不能有效地穿过血脑屏障，对脑转移没有益处。”

9. Breast Cancer：关键分子导致恶性乳腺癌的发生

DOI: 10.1007/s12282-020-01123-x

乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症。根据癌细胞表面上存在的细胞受体分子的组合，乳腺癌可分为三种类型：Luminal A，Luminal B和HER2 +。此外，还存在第四种乳腺癌，即三阴性乳腺癌(TNBC)，这类型乳腺癌没有上述三种受体中的任何一种，因此对标准治疗无反应，并且其预后通常比其他类型的乳腺癌差。

北海道大学遗传医学研究所(IGM)的一组科学家最近发现，白细胞介素34(IL-34)与三阴性乳腺癌之间存在联系，作者证明IL-34可用于评估TNBC患者的预后。他们的发现发表在专业杂志《Breast Cancer》上。

众所周知，IL-34与肺癌和肝癌的不良预后密切相关。因此，科学家决定确定IL-34与TNBC之间的关系。

作者对来自1083名乳腺癌患者的数据进行了统计分析，研究了IL-34与每种癌症之间的相关性。他们发现TNBC与高水平的IL-34相关。当他们研究IL-34对预后的影响时，他们发现高IL-34水平的TNBC患者的预后很差。

为了证明这种关系可以在实验室中复制，在小鼠模型中进行了实验。科学家们比较了两种细胞系的生长和发育，除了表达的IL-34水平相同外，一种细胞系表达高水平的IL-34，而另一种细胞表达低水平。在细胞培养中，细胞系之间没有观察到差异。然而，一旦被导入小鼠体内，表达高水平IL-34的细胞就会导致肿瘤的快速生长。他们发现，IL-34通过保护肿瘤免受巨噬细胞的侵袭，促进了肿瘤生长有利环境的产生。

文章作者，IGM免疫学系主任Ken-ichiro Seino教授说：“目前化学疗法是治疗TNBC的唯一可靠方法，但是患者经常发展出对化学疗法的抵抗力。我们的发现表明，IL-34是靶向癌症治疗的潜在分子靶标。”

10. Nat Commun: 精准医疗助力三阴性乳腺癌的治疗

DOI: 10.1038/s41467-020-18020-8

近日，来自Princess Margaret的研究者们研究了癌细胞新陈代谢的变化特征，并试图利用这些分子变化帮助他们开发精确的药物。

三阴性乳腺癌是乳腺癌的一种高度侵袭性亚型，占乳腺癌病例的15-20%，但占乳腺癌总死亡人数的25%。此外，与受体阳性的癌症亚型相比，它在诊断后的五年内具有较高的转移率，并且总生存率较差。

资深科学家Mathieu Lupien博士说：“这种疾病没有精确的药物，因此患者不得不接受化学疗法。起初化疗对某些患者有效，但是诊断后的五年内，将近四分之一的患者复发，许多患者发展为化疗耐药性肿瘤。

“这些统计数据意味着我们必须增进对这种癌症发展的分子基础的了解，以发现有效，精确的药物靶标，以确定哪些患者最有可能从这种疗法中受益最大。”

在Cheryl Arrowsmith和Mathieu Lupien领导的这项最近发表在《Nature Communications》杂志上的研究中，作者发现了一种有前途的方法，即使用特定的蛋白质生物标记物，可以在识别出适合进行针对性靶向治疗的患者。

通过使用来自三阴性乳腺癌的患者细胞系，研究人员测试它们对GLUT1代谢抑制剂的敏感性。他们发现，具有不同水平的RB1(参与细胞代谢的蛋白质)以及肿瘤抑制蛋白之间存在关联，并且这些癌细胞的生长会得到抑制。

作者解释说，所有癌症都改变了代谢状态，因为它们的快速增长需要大量能量(例如葡萄糖)来维持。具体而言，该化合物靶向GLUT1，后者负责将葡萄糖转运到细胞中以提高RB1蛋白的表达水平。因此这种药物处理实际上阻止了细胞的生长。

阻断该途径会使癌细胞“饥饿”，使它们对化合物的反应性或敏感性更高。这项工作表明，不同水平的RB1表达量可以用作生物学生物标记，以在将来区分患者对药物的敏感性。