脑转移瘤是成年人最常见的颅内肿瘤，在颅外恶性肿瘤病程进展中发生脑转移(brainmetastasis，BM)的患者占比约25%～40%，转移灶主要出现在脑实质、脑脊膜、脑神经和颅内血管等部位，其中以脑实质转移最为常见。常见的原发肿瘤有肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、消化道肿瘤等，以肺癌为例，其中非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)约占脑转移的30%。一般情况下，恶性肿瘤患者从发现脑转移算起，中位自然病程约为1～2个月。

与此同时，脑转移瘤还存在明显的占位效应，约70%以上的患者会有不同程度的头痛，其次为定位功能差异和精神异常，更甚者可能会发生脑卒中。这些神经系统方面的症状和体征严重影响了BM患者的生活质量。目前，针对BM的治疗方式包括手术、放疗、化疗及综合治疗。手术多适合单发BM;单纯化疗对BM效果不佳，大多数化疗药物难以通过血脑屏障，因而局限了化疗效果。

放疗是多发BM常用的治疗方法，包括全脑放疗(wholebrainradiotherapy，WBRT)、立体定向放射外科治疗(stereotacticradiosurgery，SRS)、调强放射治疗(intensity-modulatedradiationtherapy，IMRT)。本文主要就脑转移瘤的放疗技术进展作一综述。

1.WBRT在脑转移瘤中的应用

1.1WBRT的适应证

WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗措施之一，能够缓解晚期BM患者的神经系统症状，延长病人的生存时间，中位生存时间可延长至4～6个月。2017版中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出，WBRT仅仅能够将颅内新发灶的出现延迟半年到一年，而立体定向放射治疗(stereotacticradiotherapy，SRT)及分子靶向治疗等治疗手段的快速发展使得脑转移进展时间延迟，即使脑转移数目较多，近半数的患者也可能避免接受WBRT。因此，对于随诊方便、就医条件许可的患者，可以通过定期复查将WBRT尽可能推迟，将其作为挽救手段。

WBRT的适应证主要包括：①BM患者SRS失败后的挽救治疗;②用于3个病灶的BM患者的初始治疗，联合局部SRS加量;③BM患者行外科手术切除转移灶后的辅助治疗;④转移灶侵及脑室、小脑及脑膜等。目前，大多数观点认为WBRT应以40Gy/20f或30Gy/10f为宜，美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)指南中推荐37.5Gy/15f的分割方式，同时还提出短疗程分割方案，即20Gy/5f，主要应用于多发脑转移、高龄等预后不佳的BM患者。申东星等对肺癌BM患者是否应用全脑放疗及其剂量进行了一项回顾性研究，该研究表明WBRT剂量≥30Gy可能是局部控制率的有利因素，当剂量超过40Gy时并未提供更好的疗效。

MulvennaP等报道的一项晚期非小细胞肺癌合并多发脑转移患者的非劣效性、Ⅲ期随机对照试验，收集2007年至2014年期间不适合行转移灶切除术或SRS的538例BM患者，随机将其划分为给予最佳支持治疗(optimalsupportivecare，OSC)组以及OSC联合WBRT(20Gy/5次)组，最佳支持治疗包括口服地塞米松和质子泵抑制剂，剂量根据患者的症状轻重决定(具体用量调整有赖于专业医疗团队)。结果显示，两组患者在严重不良事件发生率、总生存期(overallsurvival，OS)、生活质量调整年限(quality-adjustedlifeyears，QALYs)、生存质量(qualityoflife，QoL)等指标上两组治疗差异均无统计学意义，然而研究也表明可能存在一些亚群应用WBRT总生存率有所提升，如年龄≤60岁的患者通过WBRT提高了总生存率，而卡式评分(Karnofsky评分，KPS)及分级预后评估(gradedprognosticassessment，GPA)与总生存率无显著相关性。因此，对于预后极差、高龄的晚期肺癌脑转移患者在最佳支持治疗基础上是否联合WBRT仍有待进一步临床试验考证。

1.2WBRT对认知功能的影响

随着脑转移患者生存时间的延长，放射损伤引起的认知功能障碍必须被我们重视。患者发生认知功能损伤时最明显的症状即短期及晚期记忆力下降，对患者的生活构成明显的负面影响。而研究表明造成认知损伤的主要相关因素可能为照射诱导海马结构损伤。海马体是学习和记忆重要结构，它对电离辐射损伤尤为敏感，电离辐射损伤抑制海马神经干细胞从而导致WBRT后神经认知功能恶化。

2014年发表的RTOG0933研究项目提出了对施行WBRT的BM患者勾画海马区域，这项增加了海马保护性设计的方案较常规WBRT能够明显减少认知功能障碍。GondiV等将371例病人共计1133个脑转移灶进行分析后发现，仅有8.6%的患者病灶是在海马外扩5mm的PTV内，而海马区更是无一例脑转移灶的出现。这一研究为WBRT治疗过程中尽可能保护海马区域以降低认知障碍提供了数据支持。

王聪等研究了110例脑转移的SCLC患者，共有424个颅内转移瘤，其中96.7%的转移瘤都位于距海马5mm外的区域，仅有3.7%转移瘤出现在海马5mm内的区域，所有被观察的脑转移灶均未出现在海马解剖区域内，由此认为避开海马区的WBRT是可行的，即使海马区出现了转移瘤也可采用定向放疗补救。台湾的另一项前瞻性研究重现了RTOG0933的发现，在招募的40名患者中24名符合条件用于治疗后评估，发现患者的言语记忆评分可能与海马剂量学参数相关。上述结果均表明，海马保护性全脑放疗(Hippocampal-avoidancewholebrainradiationtherapy，HA-WBRT)在临床试验中是可行的。然而，将HA-WBRT推广至进一步实施需要前瞻性随机研究的证据。同时，由于各个地区经济水平差异，成本效益分析是不能忽视的问题。

2.SRS在脑转移瘤中的应用

2.1SRS的适应证

SRS具有定位准确、剂量集中、损伤相对较小、治疗时间短等优势，多项随机对照Ⅲ期试验已经证实了SRS在治疗多发性脑转移瘤中的重要作用。SRS的适应证包括：①单发直径5cm以下的转移瘤(SCLC除外)的初始治疗;②转移灶数目不超过4个的初程治疗;③WBRT失败后的挽救治疗;④对颅内转移灶切除术后的辅助治疗;⑤既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，再次考虑SRS;⑥局限的脑膜转移灶在以WBRT治疗基础上的局部加量。

美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)进行了一项前瞻性随机研究(RTOG-9508)，Andrews等共纳入333例1～3个新诊断的脑转移瘤患者，最大转移灶不超过4cm，其中肺癌来源的患者占63%，评价WBRT后，给予SRS能否给治疗带来更多收益。结果显示，采用WBRT+SRS的BM患者与单纯WBRT相比，中位总生存期分别为6.5个月和4.9个月(P=0.04)，差异有统计学意义。

无论脑转移瘤数目的多少，在6个月的随访中，相比于单纯WBRT组，使用SRS+WBRT组均有更稳定或得到改善的KPS评分。结论是WBRT+SRS对所有患者的功能状态均有所改善，同时能够提高单个脑转移瘤患者的总生存率。

2.2SRS对认知功能的影响

SRS能使治疗剂量精准地聚集在同一焦点，对周围正常组织的照射剂量很低，从而能够更好地保护正常组织，以降低对神经认知功能的影响。目前已有几个结果分析着重于对生存情况及神经认知功能影响的Ⅲ期随机对照试验对比了SRS与WBRT在BM患者应用中的疗效。

一项来自日本的多中心、前瞻性研究关于SRS治疗多发脑转移的报告(JLGK0901)，共收纳2009年至2012年期间194例新诊断1～10个脑转移瘤患者，入组的所有患者都符合：①颅内转移灶总体积≤15ml;②最大的脑转移灶体积≤10ml或其最长径≤3cm。根据转移灶的数目分为3组：1个、2～4个及5～10个转移灶，结果显示5～10个脑转移瘤患者的总生存率并不低于2～4个脑转移瘤患者，且治疗相关的副作用无统计学意义。因此，该研究指出影响预后的重要因素可能是颅内转移灶的总体积而非转移灶数目，对5～10个多发脑转移瘤患者治疗也可以考虑应用SRS。

Sahgal等于2015年发表了一篇关于SRS治疗1～4个脑转移瘤患者的Ⅲ期试验患者数据荟萃分析，在联合或不联合WBRT的试验过程中共收录3个随机对照试验中364例脑转移患者的数据资料，结果显示单独SRS与SRS联合WBRT相比，总生存率无统计学意义，但前者可以更好地保护神经功能;转移灶数目仅为1个的BM患者总生存率更高，远处脑转移失败率更低。该研究同时指出，对于年龄小于50岁的患者，SRS基础上联合WBRT可能对总生存率产生不利影响。

鉴于上述观察，在临床实践中对于年轻(年龄≤50岁)的脑转移患者接受积极的全身抗癌治疗时，在医疗条件较好、随诊便捷的情况下，尽可能避免常规使用WBRT。2016年肿瘤科临床试验联盟(theAllianceforClinicalTrialsinOncologygroup)发布的一份SRS(联合或不联合WBRT)Ⅲ期随机对照试验(NCCTGN0574)，将1～3个脑转移瘤患者随机分为单纯SRS组和SRS联合WBRT组，将治疗3个月后认知功能的下降情况作为本次研究的主要终点，发现与单纯SRS组相比，WBRT联合SRS的脑转移患者出现认知功能恶化的次数更为频繁，尤其是在即时回忆、记忆与语言流畅度方面。

近年来，多项研究中均显示出SRS在治疗脑转移瘤中的作用显著，能够获得较好的肿瘤局部控制率，同时减少正常组织辐射剂量尽可能避免神经认知功能下降，但随着时间的推移，它的风险主要体现在颅内疾病进展可能性大，可能需要再次SRS或是WBRT等挽救治疗。

3.IMRT在脑转移瘤中的应用

同步加量调强放疗(simultaneousintegratedboostintensity-modulatedradiationtherapy，SIB-IMRT)作为当代放射治疗技术研究的主流，能够在完成全脑照射的同时实现脑转移灶的剂量追加，达到提升放射治疗的治疗增益比的理想效果。肿瘤致死剂量与正常组织耐受剂量这两者的剂量差一般差距不大，而且正常组织尤其是所谓“并行”组织的耐受剂量的大小取决于受照射组织的范围，范围越大，组织耐受能力越小。因此对于靠近脑干、脊髓等重要部位的深部肿瘤SIB-IMRT显得尤为重要。

Ferro等报道了1例已接受新辅助化疗的T3N1M0期乳腺癌患者的个案分析，该患者在术后2年复查新发现8个脑转移灶，随之给予SIB-IMRT治疗，随访40个月，在头颅核磁成像(MRI)观察到肿瘤达完全缓解，且无明显晚期放射治疗相关不良反应及神经系统症状的发生。何君等将98例肺癌BM患者均分为WBRT同步瘤床推量及序贯推量组，研究发现同步组在总有效率、肿瘤局控率及1年生存率上均较优于序贯组(P<0.05)，同时全部入组患者均未出现III级以上放射不良反应。

我国任媛媛等2018年发表了一项关于调强放疗+瘤床加量治疗多发性脑转移的临床研究，收集了2015年至2018年期间57例3～5个转移灶BM患者，观察组给予调强放疗+瘤床加量治疗，对照组给予WBRT，观察的主要终点采用RECIST标准评价近期疗效，次要终点参照美国CTC3.0不良反应评价标准进行。结果显示：放疗结束3个月后观察组的完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)明显高于对照组，具有统计学意义(P<0.05)，同时观察组不良反应的发生率(17.9%)明显低于WBRT组(64.3%)，主要表现在眩晕、癫痫及脑功能障碍等方面。该研究表明IMRT+瘤床加量治疗对于多发性脑转移瘤患者值得向临床推广。

这与2016年程学斌等报道的一项应用适形调强放疗技术叠加同期瘤床推量治疗肺癌脑转移的前瞻性研究结果基本一致，但研究病例数较少，仍需进一步大样本研究及长期随访观察疗效及放疗相关不良反应。2010年有报道对1～3个BM患者给予海马保护性同步推量容积调强治疗，在保证脑转移灶受到照射的同时充分保护海马区域，结果发现HA-WBRT+SIB不仅治疗剂量分布合理，甚至达到类似SRS效果。之后Awad等也得出相似的结论，同时随访中暂时没有发现治疗有关的不良反应增加。综上所述，在数量有限的脑转移瘤患者中实施同步瘤床推量的调强放射治疗方案是可行的，能够在获得良好靶区剂量的同时减少对周围正常组织的影响，但晚期不良反应的评价仍需继续观察。

4.放疗联合其他治疗在脑转移瘤中的应用

4.1放疗联合化疗在脑转移瘤中的应用

替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)是目前临床中常用于脑转移瘤患者的药物。因为血脑屏障限制了大多数化疗药物进入大脑，无法达到血药浓度，而TMZ易穿透血脑屏障，且口服安全，毒性低，除本身的细胞毒作用外还可以增加放疗敏感性。JinliL等2018年发表了一项IMRT联合TMZ治疗肺腺癌脑转移瘤患者的研究，纳入18例不超过4个脑转移灶的患者，其中9例接受IMRT联合TMZ治疗组为试验组，接受全脑30Gy/10f同步病灶加量调强放疗9Gy/3f，此外同期连续口服14天75mg/(m2·d)的TMZ辅助治疗，结果显示3个月后接受IMRT联合TMZ的患者的总生存率为77.8%，明显高于仅接受IMRT组(44.4%)，同时局部控制率达到100%，常见的治疗相关不良反应发生率无明显差异。ZhuY等78例报道了一项应用WBRT联合TMZ治疗NSCLC脑转移瘤患者的研究，得出类似结论：联合TMZ可使PFS的中位数增加，但OS无差异。

崔毓辉等2016年报道的另一项全脑放疗联合TMZ治疗120例非小细胞肺癌脑转移患者的研究，观察患者的近期疗效，结果发现联合TMZ组相比对照组(仅行放疗)1年生存率稍高(P<0.05)。该研究结论是放疗联合TMZ治疗脑转移患者具有更好的疗效，且在并未增加不良反应的情况下获得较高的生存率，值得临床推广。

4.2放疗联合靶向治疗在脑转移瘤中的应用

有研究显示，多种肿瘤因子具有表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)的过度表达，这种过度表达可能主要表现在肿瘤细胞的无限增殖、非停泊依赖性生长以及自分泌生长调节等方面。应用免疫学的方法研究显示2/3以上的非小细胞肺癌有EGFR高表达。因此，破坏EGFR酪氨酸激酶活性应该有益于降低肿瘤细胞的增殖潜能，同时增加肿瘤细胞的放射敏感性。JiangT等的一项研究涵盖15项研究的1500多名受试者，结果表明，放疗加EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)治疗非小细胞肺癌BM患者的有效率较高(P=0.005)，总生存率也较高(P<0.001);但是联合用药组总体不良反应发生率较高，尤其是皮疹和皮肤干燥。

目前有研究指出，大部分关于靶向治疗的前瞻性Ⅱ期临床研究筛选的入组患者为EGFR基因敏感突变高发的人群，据统计给予EGFR-TKIs治疗后，脑转移病灶的有效率(overallresponserate，ORR)可以达到32%～38%，与此同时中位OS达到12.9～21.9个月，中位无进展生存时间(progression-freesurvival，PFS)为6.6～23.2个月。2018年中国临床肿瘤学会发布的肺癌脑转移诊断治疗共识中指出，基于大样本Ⅲ期随机对照临床试验数据，对于携带EGFR、ALK敏感突变的脑多发脑转移患者，可以先予以TKI治疗干预，而后选择脑部放疗，以进一步提高患者的临床生存获益。关于TKI联合WBRT或SRT等放疗技术能否获益以及毒性耐受情况，目前的前瞻性研究结论仍无统一的看法，但靶向治疗联合放疗的深入研究可能将为EGFR基因突变的肺癌脑转移患者的治疗带来全新的突破。

4.3放疗联合免疫治疗在脑转移瘤中的应用

局部肿瘤辐射引发远处未治疗病变的消退，如今这种神秘的边界效应被归因于辐射诱导的全身免疫活化，有学者认为这种现象的基础是辐射能够引发细胞免疫原性死亡。程序化死亡配体1(programdeath-ligand1，PD-L1)是一种通过传递抑制信号来减弱免疫细胞的增殖和活化的免疫检查点配体，在肿瘤微环境(tumormicroenvironment，TME)中调节肿瘤和免疫细胞的表达。有证据表明，PD-L1/PD-1可能是抗肿瘤免疫激活的生物标志物。癌细胞常过度表达PD-1，癌细胞通过与在T细胞上表达的受体PD-1相互作用，达到诱发T细胞刺激以诱导肿瘤细胞凋亡的目的。近期的一项回顾性研究显示，在局部转移的NSCLC患者中使用抗PD-1治疗，显示先前接受放疗的患者生存率提高。

目前放疗联合免疫治疗的研究多在黑色素瘤脑转移中进行，免疫治疗药物与放疗联合的疗效及时机暂时没有一致的结论，我们需要更多的临床研究以确定联合治疗在脑转移瘤治疗中的可行性、安全性及有效性。

5.总结与展望

脑转移瘤是患者死亡的重要原因之一，现代临床新技术的广泛应用与不断发展，使得脑转移瘤患者的生存率得到明显提高，但目前脑转移瘤治疗上仍无统一标准，需要开展更多的有效治疗措施推动脑转移瘤治疗进展。与此同时，我们发现脑转移瘤的治疗逐渐有复杂化及个体化的趋势，如何最大程度的提高患者的治疗收益成为亟需解决的问题。随着我们在治疗癌症能力的道路上不断前进，海马保护性放疗、靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗也显示出巨大的前景，我们相信并期待多学科联合治疗能够提高脑转瘤患者的生存时间及生活质量。

来源：曹锦,杨怡萍,王冠.脑转移瘤的放射治疗进展[J].现代肿瘤医学,2020,28(11):1985-1989.