从加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的研究人员发表的一项新研究解释了基因扰乱如何导致肿瘤对免疫治疗--PD-1抑制剂耐药以及一种新的药物组合如何帮助克服抗PD-1治疗的耐药性。

研究小组发现用toll样受体9激动剂(一段可以模拟细菌感染的核酸序列)以及另一种免疫治疗药物NKTR-214(刺激天然杀伤细胞免疫反应)改变肿瘤微环境可以帮助诱导强烈的免疫反应，从而使免疫系统更有效地抗攻击肿瘤。当这些药物与PD-1阻断剂联合使用时，它们能够在临床前模型中克服基因导致的免疫治疗耐药性。

免疫疗法的发展，如PD-1阻断，已经改变了癌症治疗的前景。它对相当数量的病人非常有效，甚至对那些患有致命肿瘤的病人也是如此。尽管它在治疗致命癌症方面取得了成功，但仍有许多人没有从治疗中受益，或最终经历癌症复发。目前研究人员正在研究PD-1阻断剂与其他治疗药物的各种组合，但目前还没有一种简单的方法来确定哪些治疗药物能够最有效地改善涉及对PD-1阻断剂耐药的潜在机制的免疫应答。加州大学洛杉矶分校的研究人员一直在寻找更好地理解耐药性机制的生物学的方法，以开发合理先进的组合疗法来克服这种耐药性。

利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术，该团队通过敲除人类和小鼠细胞系中的基因，创建了JAK1、JAK2和B2M突变的遗传耐药模型。他们研究了干扰素-gamma信号在人类黑素瘤细胞系和小鼠癌症模型中的作用机制，这些肿瘤对抗PD-1治疗有耐药性。基于对这些通路的分子理解，研究小组在两个抗PD-1免疫治疗小鼠模型中测试了克服耐药性的策略。他们在小鼠身上进行了合理设计组合治疗的试验，以描述基于这些获得性耐药机制的组合治疗的最佳选择。

明确如何提高免疫治疗耐药相关机制的免疫应答，有可能提高肿瘤免疫治疗的抗肿瘤活性，为更多难以治疗的癌症患者提供更多的治疗。在这项研究中发现的PD-1阻断剂与NKTR-214或toll样受体9激动剂的联合治疗，目前正在对那些肿瘤对抗PD-1治疗没有反应的患者进行人体临床试验评估。

这项研究发表在美国癌症研究协会的期刊Cancer Discovery上。