Oncernal Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发新型肿瘤疗法，用于治疗医疗需求严重未满足的癌症，其药物开发的重点聚焦于与癌症发生或发展相关的有前景但尚未被开发的生物学通路。近日，该公司公布了cirmtuzumab联合Imbruvica(ibrutinib，依鲁替尼)治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)I/II期CIRLL研究的最新数据(截至2020年3月6日数据截止日)。

cirmtuzumab是一种靶向抑制受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1(ROR1)通路的单克隆抗体。Imbruvica则是一种每日口服一次的首创布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，由艾伯维旗下公司Pharmacyclics与强生旗下杨森生物技术公司联合开发和商业化。

CIRLL研究入组的R/R MCL患者先前接受过多种疗法(中位数：2种)，包括化疗、自体干细胞移植(SCT)、自体SCT和CAR-T疗法、自体SCT和同种异体SCT、Imbruvica和利妥昔单抗治疗。

结果显示，中位随访6.4个月，在12例可评估患者中，根据恶性淋巴瘤CHESON疗效评判标准，完全缓解率(CR)为50%(6/12)、部分缓解率(PR)为33%(4/12)、疾病稳定率(SD)为17%(2/12)、最佳客观缓解率(ORR=CR+PR)为83%、临床受益率(CR+PR+SD)为100%。

6例CR患者中，有1例经CT扫描确认为完全代谢缓解(CMR)，其骨髓活检尚待完成。全部6例CR患者继续保持完全缓解，有1例维持完全缓解已超过21个月。值得一提的是，6例CR患者中，有4例在接受cirmtuzumab和Imbruvica联合治疗4个月内实现完全缓解。该研究中，cirmtuzumab和Imbruvica联合治疗具有良好的耐受性，不良反应与Imbruvica单药治疗一致。无剂量限制性毒性、无停药、无cirmtuzumab引起的严重不良反应。

CIRLL临床试验的调查员、德克萨斯大学MD安德森癌症中心淋巴瘤和骨髓瘤系副教授Hun Ju Lee医学博士表示：“cirmtuzumab与Imbruvica联合治疗R/R MCL患者取得了很高的完全缓解率，比先前报道的Imbruvica单药治疗的完全缓解率还要高，这些数据非常令人鼓舞，特别是考虑到这些患者中有一部分患者先前接受过多种疗法。复发性MCL患者群体仍然迫切需要耐受性好的治疗方案，以提供更深层次和更持久的治疗缓解。”

cirmtuzumab作用机制——阻断WNT5A通路，抑制癌细胞生长和转移

cirmtuzumab是一种靶向ROR1的单抗，ROR1是肿瘤治疗的一个潜在有吸引力的靶点，这是一种癌胚抗原，通常不在成人细胞上表达，当被激活并在肿瘤细胞上表达时，会赋予肿瘤生存和适应优势。

加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，靶向ROR1上的关键表位是特异性靶向ROR1表达肿瘤的关键。cirmtuzumab便是根据这一发现开发，该抗体可结合ROR1的关键表位，ROR1在许多不同的癌症中高度表达，但在正常组织中不表达。临床前研究表明，cirmtuzumab与ROR1结合时，可阻断WNT5A信号传导，抑制肿瘤细胞增殖、迁移和存活，诱导肿瘤细胞分化。

目前，cirmtuzumab正处于临床开发阶段。cirmtuzumab联合Imbruvica治疗MCL和慢性淋巴细胞白血病(CLL)正在开展I/II期临床试验中。此外，cirmtuzumab联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌正在开展I期临床试验。