FLT3抑制上调HDAC8使p53失活，维持FLT3-ITD+ AML细胞存活
在FLT3-ITD+ AML细胞中，FLT3抑制通过FOXO1和FOXO3介导的反激活诱导HDAC8上调。靶向HDAC8激活p53，可增强FLT3 TKI介导的FLT3-ITD+ AML细胞消除。
在FLT3-ITD++AML细胞中，FLT3抑制通过FOXO1和FOXO3介导的反激活诱导HDAC8上调。
靶向HDAC8激活p53，可增强FLT3 TKI介导的FLT3-ITD+ AML细胞消除。
摘要：
FMS样受体酪氨酸激酶-3 (FLT3)的内部串联重复(ITD)突变见于多达25~30%的急性髓系白血病(AML)患者，与患者预后不良有关。虽然FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已显示出临床效果，但这些抑制剂不能消除原始性FLT3-ITD+ AML细胞，这些细胞是复发的潜在源头。因此，阐明FLT3-ITD+ AML维持和耐药的机制对于开发新的、有效的治疗策略至关重要。
在本研究中，研究人员发现在FLT3- itd + AML细胞中，FLT3抑制通过FOXO1和FOXO3介导的反活化作用诱导组蛋白去乙酰化酶8 (HDAC8)上调。HDAC8上调使p53去乙酰化失活，导致TKI治疗后白血病维持和耐药。
遗传或药物抑制HDAC8可再激活p53，废除白血病维持，显著增强TKI介导的FLT3-ITD+ AML细胞消除。重要的是，在FLT3-ITD+ AML患者来源的异种移植模型中，FLT3 TKI (AC220)与HDAC8抑制剂(22d)联合使用，可显著抑制白血病进展，有效减少原始FLT3-ITD+ AML细胞。
此外，研究人员还将这些发现扩展到另一个包含酪氨酸激酶激活突变的AML亚型。
总而言之，本研究表明，HDAC8上调是TKIs抵抗和促进白血病维持的重要机制，并提示HDAC8抑制与TKI治疗相结合可能是治疗FLT3-ITD+ AML和其他酪氨酸激酶突变的白血病的一种有前途的策略。
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